Krowalimab

Lek immunosupresyjny, inhibitor układu dopełniacza; kod ATC L04AJ07. Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, wiążące się swoiście i z wysokim powinowactwem ze składową C5 dopełniacza, hamujące jej rozpad na C5a i C5b, co zapobiega tworzeniu kompleksu atakującego błonę (MAC). Powoduje zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza. W PNH hamuje hemolizę wewnątrznaczyniową zależną od końcowej aktywacji dopełniacza. Działanie farmakodynamiczne: zależne od stężenia zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza. Zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza (CH50 oznaczane liposomalnym testem immunologicznym LIA) uzyskiwane bezpośrednio po zakończeniu pierwszej infuzji i utrzymujące się na ogół przez cały okres leczenia, ze zmniejszeniem średniego stężenia wolnej frakcji C5 do małych wartości.

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) – w monoterapii, u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat o masie ciała ≥40 kg. Dotyczy: pacjentów z hemolizą z objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby; pacjentów stabilnych klinicznie po leczeniu inhibitorem składowej C5 dopełniacza przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy.

Leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hematologicznych. Schemat obejmuje fazę nasycającą i podtrzymującą. Podaje się jedną dawkę nasycającą w infuzji dożylnej w dniu 1., a następnie cztery dodatkowe dawki nasycające we wstrzyknięciu podskórnym co tydzień, w dniach 2., 8., 15. i 22. Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się w dniu 29., a kolejne co 4 tygodnie podskórnie. Wielkość dawki zależy od masy ciała. Dawkowanie wg masy ciała: u pacjentów o masie ≥40 kg – dzień 1.: 1000 mg dożylnie lub 1500 mg dożylnie, dni 2., 8., 15., 22.: 340 mg podskórnie; dawka podtrzymująca od dnia 29., a następnie co 4 tygodnie: 680 mg lub 1020 mg podskórnie. Zmiana z innego inhibitora dopełniacza: pierwszą dożylną dawkę nasycającą podaje się w terminie kolejnego zaplanowanego podania dotychczasowego inhibitora układu dopełniacza, a kolejne podskórne dawki nasycające i podtrzymujące – wg standardowego schematu. Dopuszczalne sporadyczne zmiany schematu w zakresie 2 dni od zaplanowanego dnia podania, z wyjątkiem dnia 1. i dnia 2.; wówczas kolejną dawkę podaje się zgodnie z ustalonym schematem. Modyfikacja dawki wg masy ciała: przy zmianie masy ciała o ≥10%, tak że utrzymuje się stale powyżej lub poniżej 100 kg, konieczne jest dostosowanie dawki podtrzymującej, z okresową i bieżącą kontrolą masy ciała. Czas leczenia: długotrwałe, o ile względy kliniczne nie wskazują na przerwanie. Pominięcie dawki: pominiętą całą lub częściową dawkę podaje się jak najszybciej, przed terminem kolejnej zaplanowanej dawki. Następną dawkę podaje się w ustalonym dniu zgodnie ze schematem; nie należy podawać dwóch dawek ani dawki większej niż przepisana tego samego dnia w celu uzupełnienia pominięcia. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku ≥65 lat dostosowanie dawki nie jest wymagane, choć doświadczenie kliniczne jest ograniczone. Nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności nerek. W łagodnych zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest zalecane; w umiarkowanych i ciężkich nie badano i nie można określić zaleceń. U dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat o masie ≥40 kg dostosowanie dawki nie jest wymagane; nie określono skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci poniżej 12 lat. Droga podania: pierwsza dawka w infuzji dożylnej, kolejne we wstrzyknięciu podskórnym. Podanie dożylne: roztwór rozcieńczony, w infuzji trwającej 60 min ± 10 min (1000 mg) lub 90 min ± 10 min (1500 mg); nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Przy reakcji związanej z wlewem można spowolnić lub przerwać infuzję; przy ciężkiej reakcji nadwrażliwości infuzję należy natychmiast przerwać. Podanie podskórne: stosowane w postaci nierozcieńczonej. Zalecane miejsce wstrzyknięcia to brzuch, ze zmianą miejsca po każdym wstrzyknięciu. Nie wstrzykiwać w znamiona, blizny oraz w skórę tkliwą, zasinioną, zaczerwienioną, stwardniałą lub uszkodzoną. Po odpowiednim przeszkoleniu możliwe samodzielne podanie podskórne przez pacjenta lub opiekuna, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewyleczone zakażenie wywołane przez Neisseria meningitidis - brak aktualnego szczepienia przeciw Neisseria meningitidis, o ile nie zastosowano profilaktycznej antybiotykoterapii przez 2 tygodnie po szczepieniu Ostrożnie: - zwiększona podatność na ciężkie lub śmiertelne zakażenia meningokokowe (posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) wynikająca z mechanizmu działania - czynne zakażenia ogólnoustrojowe oraz zwiększona podatność na zakażenia Neisseria spp. i innymi bakteriami otoczkowymi - ryzyko przejściowego nasilenia choroby podstawowej, w tym hemolizy, po szczepieniu u pacjentów z chorobami zależnymi od aktywacji dopełniacza, w tym z PNH - ryzyko reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych (typu III) przy zmianie leczenia między inhibitorami dopełniacza wiążącymi różne epitopy - reakcje związane z wlewem lub wstrzyknięciem, w tym reakcje alergiczne i anafilaktyczne - ryzyko ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej po przerwaniu leczenia u pacjentów z PNH bez zmiany na inną metodę leczenia - możliwość wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych prowadzących do utraty ekspozycji i skuteczności

Nie prowadzono swoistych badań interakcji. Nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych z produktami wpływającymi na enzymy cytochromu P450 (CYP), gdyż szlaki eliminacji immunoglobulin G (IgG) różnią się od szlaków klirensu małych cząsteczek. Interakcje z innymi inhibitorami C5: krowalimab i inne inhibitory C5 wiążą się z odmiennymi epitopami C5, dlatego przy jednoczesnej obecności obu inhibitorów w krążeniu mogą powstawać kompleksy immunologiczne złożone z przeciwciał połączonych przez C5. Takie kompleksy lek-cel-lek (drug-target-drug complexes, DTDC) mogą zawierać jedną lub więcej cząsteczek C5 związanych zarówno z krowalimabem, jak i z innym inhibitorem C5; przewiduje się ich eliminację w ciągu ok. 8 tygodni (dla ekulizumabu). Dłuższy czas eliminacji kompleksów możliwy przy zmianie z inhibitorów C5 o wydłużonym okresie półtrwania, np. rawulizumabu. U części pacjentów powstawanie tych kompleksów wywołuje reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych. Po wcześniejszym stosowaniu innego inhibitora C5 dochodzi do przejściowego zwiększenia klirensu wskutek tworzenia kompleksów immunologicznych, co przyspiesza eliminację krowalimabu; zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawki przy zmianie leczenia z innego inhibitora C5.

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III (u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu lub rawulizumabu na krowalimab); ból głowy; gorączka; reakcja związana z wlewem. Często: nadwrażliwość; wysypka; ból stawów; reakcja związana ze wstrzyknięciem; zapalenie płuc; zakażenie dróg oddechowych; zakażenie dróg moczowych; zapalenie nosogardła; ból brzuszny; biegunka; astenia; zmęczenie. Niezbyt często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia; posocznica; wstrząs septyczny; bakteriemia; odmiedniczkowe zapalenie nerek. Ciężkie działania niepożądane: reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych oraz zapalenie płuc. Reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych (typu III): wystąpiły u części pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z ekulizumabu lub rawulizumabu na krowalimab; u niektórych druga reakcja pojawiała się po przerwaniu stosowania krowalimabu i zmianie metody leczenia na rawulizumab. Najczęstsze objawy to ból stawów i wysypka; inne to gorączka, ból głowy, ból mięśni, ból brzucha, osłabienie lub zmęczenie oraz neuropatia aksonalna. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,6 tygodnia (zakres 0,7–4,4 tygodnia); u części pacjentów czas ten przekraczał 4 tygodnie. Reakcje miały przeważnie charakter przemijający, z medianą czasu trwania 1,7 tygodnia (zakres 0,4–34,1 tygodnia). U większości pacjentów zdarzenie miało stopień 1. lub 2., a zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u części pacjentów; większość ustąpiła bez wprowadzania zmian w schemacie leczenia. Immunogenność: mogą pojawić się przeciwciała ADA zaburzające ekspozycję na krowalimab; częściową lub całkowitą utratę ekspozycji związaną z ADA obserwowano u 5,9% pacjentów, utratę aktywności farmakologicznej u 4,3%, a trwałą utratę kontroli hemolizy u 1,8%. Nie stwierdzono różnic w częstości działań niepożądanych o podłożu immunogennym (reakcje związane z wlewem, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość) między pacjentami z przeciwciałami ADA i bez nich. Reakcje związane z wlewem: wystąpiły u 10,2% leczonych; najczęstsze objawy to ból głowy, wysypka, zawroty głowy, ból brzucha, rumień, nudności, gorączka i parestezja, wszystkie o nasileniu stopnia 1. lub 2. Reakcje związane ze wstrzyknięciem: wystąpiły u 8,4% leczonych; najczęstsze to ból głowy, rumień, ból i wysypka w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie o nasileniu stopnia 1. lub 2. Zakażenia bakteriami otoczkowymi: ze względu na mechanizm działania możliwe jest zwiększone ryzyko zakażenia, zwłaszcza wywołanego przez bakterie otoczkowe, w tym Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typu A, C, W, Y i B oraz Haemophilus influenzae. Zgłaszano zakażenia bakteriami otoczkowymi, m.in. Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae i Neisseria subflava, przy czym to ostatnie wywołało bakteriemię. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych z PNH wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych; zgłaszano zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych, zmęczenie, ból głowy, reakcje związane z wlewem oraz reakcje związane ze wstrzyknięciem.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ludzkie IgG przechodzą przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Z uwagi na mechanizm działania możliwe jest zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodu. Stosowanie w ciąży można rozważyć, jeśli stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy krowalimab przenika do mleka kobiecego, natomiast wiadomo, że ludzka IgG1 przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców ani samic.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetykę opisuje otwarty model dwukompartmentowy z eliminacją pierwszego rzędu i stałą wchłaniania pierwszego rzędu po podaniu podskórnym. Wchłanianie: stała szybkości wchłaniania oszacowana na 0,126 dnia⁻¹; biodostępność po podaniu podskórnym ok. 83,0%. Dystrybucja: centralna objętość dystrybucji ok. 3,23 l, obwodowa ok. 2,32 l. Niewielka objętość dystrybucji wskazuje na dystrybucję głównie w surowicy i (lub) w dobrze unaczynionych tkankach. Metabolizm: bezpośrednich badań nie prowadzono; jako przeciwciało IgG katabolizowany głównie w mechanizmie proteolizy lizosomalnej, a następnie usuwany z organizmu lub ponownie przez niego wykorzystywany. Eliminacja: klirens ok. 0,0791 l/dobę; końcowy okres półtrwania ok. 53,1 dnia – większy niż w przypadku innych humanizowanych przeciwciał IgG. Tak długi okres półtrwania jest zgodny z właściwościami ponownego odzyskiwania cząsteczki. U pacjentów przechodzących z innego inhibitora C5 przejściowo zwiększa się klirens wskutek tworzenia kompleksów immunologicznych, który zmniejsza się wykładniczo wraz z upływem czasu; w stanie stacjonarnym ekspozycja u pacjentów wcześniej nieleczonych jest podobna jak u pacjentów, u których zmieniono leczenie. Masa ciała: istotna współzmienna – klirens i objętość dystrybucji zwiększają się, a ekspozycja zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała, dlatego dawkowanie zależy od masy ciała. Wiek, płeć: wiek (13–85 lat) i płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę po uwzględnieniu masy ciała; nie ma konieczności dostosowywania dawki. Rasa i pochodzenie etniczne: bez wpływu na farmakokinetykę, jednak dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są ograniczone i nierozstrzygające. Pacjenci w podeszłym wieku: ekspozycja u pacjentów w wieku ≥65 lat porównywalna z ekspozycją u młodszych; ze względu na ograniczone dane u pacjentów w wieku ≥85 lat farmakokinetyka w tej grupie jest nieznana. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek porównywalna z ekspozycją przy prawidłowej czynności nerek; dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby porównywalna z ekspozycją przy prawidłowej czynności wątroby; wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby jest nieznany i nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: ekspozycja u dzieci w wieku 12 lat i starszych o masie ciała ≥40 kg porównywalna z ekspozycją u dorosłych.