Kryzantaspaza

Enzym przeciwnowotworowy (asparaginaza pochodzenia z Erwinia), kod ATC L01XX02. Katalizuje przekształcenie L-asparaginy do kwasu L-asparaginowego i amoniaku. Komórki limfoblastyczne nie wykazują aktywności syntetazy asparaginy, przez co pozostają zależne od egzogennej asparaginy; działanie przeciwnowotworowe wynika z ciągłego obniżania jej stężenia. Efekt cytotoksyczny wobec komórek białaczkowych polega na usunięciu asparaginy z osocza – komórki o niskiej ekspresji syntetazy asparaginy mają ograniczoną zdolność jej syntezy i giną wobec braku egzogennego źródła. Wobec braku asparaginy synteza białek zostaje wstrzymana, co hamuje syntezę RNA i DNA i zatrzymuje proliferację komórek. Dodatkowe działanie glutaminazowe: poza aktywnością asparaginazy wykazuje istotną aktywność glutaminazy – katalizuje deaminację glutaminy do kwasu glutaminowego z uwolnieniem amoniaku; ponieważ glutamina może być źródłem alternatywnej syntezy asparaginy, obniżeniu jej stężenia może towarzyszyć spadek stężenia glutaminy. Dokładne znaczenie tego działania glutaminazowego pozostaje nieznane.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) oraz chłoniak limfoblastyczny (LBL) – jako składnik wielolekowego schematu chemioterapeutycznego, u pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku 1 miesiąc i starszych), u których wystąpiła nadwrażliwość lub cicha inaktywacja asparaginazy pochodzącej z E. coli. Nadwrażliwość obejmuje alergię kliniczną lub „cichą inaktywację" na asparaginazę pochodzącą z E. coli albo pegylowaną asparaginazę pozyskiwaną z E. coli; dotyczy głównie dzieci.

Podawanie wyłącznie przez lekarzy i personel medyczny z doświadczeniem w onkologii; w trakcie podawania konieczna dostępność sprzętu resuscytacyjnego oraz środków do leczenia anafilaksji. Droga podania: domięśniowa i/lub dożylna. Schematy dawkowania (rekombinowana asparaginaza Erwinia, dawkowana w mg/m²): Co 48 h: 25 mg/m² domięśniowo lub dożylnie. Schemat poniedziałek/środa/piątek: 25 mg/m² domięśniowo (lub dożylnie) w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m² domięśniowo (lub dożylnie) w piątek. Postać nierekombinowana (kryzantaspaza, dawkowana w jednostkach): 25 000 U/m² pc. domięśniowo albo dożylnie trzy razy w tygodniu (poniedziałek, środa, piątek) przez dwa tygodnie – w celu zastąpienia każdej dawki pegaspargazy albo każdego cyklu leczenia asparaginazą. Premedykacja: dla zmniejszenia ryzyka i ciężkości reakcji związanych z wlewem/reakcji nadwrażliwości należy rozważyć paracetamol, bloker receptora H1 i bloker receptora H2, 30–60 minut przed podaniem dożylnym. Uwagi ogólne: terapię można dodatkowo dostosować zgodnie z lokalnymi protokołami leczenia. Dawka rekombinowanej postaci podawana jest w mg/m², a nie w jednostkach/m², jak w innych preparatach asparaginazy; nie stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi kryzantaspazę w celu ukończenia cyklu leczenia. Monitorowanie: aktywność asparaginazy może się różnić między osobami, dlatego należy monitorować minimalne wartości SAA (aktywności asparaginazy w surowicy). Przy dawkowaniu co 48 h minimalną aktywność oznacza się co 48 h, począwszy od 48 godzin po dawce. W schemacie poniedziałek/środa/piątek minimalną wartość SAA oznacza się 72 godziny po dawce piątkowej i przed kolejną dawką poniedziałkową. Następnie można indywidualnie dostosować schemat lub drogę podania. Ze względu na znaczne różnice średniej aktywności asparaginazy u dzieci optymalna dawka kryzantaspazy może różnić się zależnie od pacjenta – stąd zaleca się monitorowanie aktywności asparaginazy dla indywidualnego dostosowania dawki. Upośledzenie czynności wątroby: nie wymaga dostosowania dawki przy stężeniu bilirubiny całkowitej ≤3-krotności GGN w trakcie leczenia. Przy bilirubinie całkowitej >3 do ≤10-krotności GGN w trakcie leczenia należy wstrzymać podawanie; leczenie można kontynuować po ustąpieniu nieprawidłowości. W razie zdarzenia ciężkiego (bilirubina całkowita >10-krotności GGN) leczenie przerwać i nie stosować ponownie. Nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z wcześniej ujawnionym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do 3-krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dane u pacjentów z wcześniej stwierdzonym ciężkim upośledzeniem czynności wątroby są niewystarczające do określenia zaleceń dawkowania. Upośledzenie czynności nerek: dane u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek są niewystarczające do określenia zaleceń dawkowania. Dzieci i młodzież: nie wymaga dostosowania dawki; dawkowanie takie samo jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Osoby w starszym wieku: nie wymaga dostosowania dawki. Podanie domięśniowe: objętość w pojedynczym miejscu wstrzyknięcia ograniczyć do 2 ml przy BSA >0,5 m², a przy BSA <0,5 m² do 1 ml; przy większej objętości wykonać wstrzyknięcie w kilku miejscach. Wlew dożylny: zaleca się podawanie dawki przez 2 godziny; sporządzony roztwór można rozcieńczyć w 100 ml roztworu soli fizjologicznej i podawać przez 1–2 godziny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zapalenie trzustki, także w wywiadzie podczas wcześniejszej terapii asparaginazą - czynne zapalenie trzustki niezwiązane z leczeniem L-asparaginazą - ciężka zakrzepica w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą - ciężkie zdarzenia krwotoczne w wywiadzie podczas wcześniejszego leczenia asparaginazą - ciężkie zaburzenia czynności wątroby Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości stopnia 3 i 4, częstszych przy podaniu dożylnym niż domięśniowym - ponowne leczenie tą samą L-asparaginazą zwiększa ryzyko nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych - konieczność dostępu do sprzętu resuscytacyjnego i środków leczenia anafilaksji podczas podawania - zapalenie trzustki oraz podwyższenie aktywności lipazy lub amylazy &gt;2-krotności GGN - znaczna hipertrójglicerydemia mogąca sprzyjać zapaleniu trzustki - nietolerancja glukozy i potencjalnie ciężka hiperglikemia - kwasica ketonowa u niektórych pacjentów - zdarzenia zakrzepowe i krwawienia, w tym zakrzepica zatoki strzałkowej i zatorowość płucna - hepatotoksyczność wymagająca monitorowania - hipoalbuminemia wskutek zmniejszenia syntezy białek wątrobowych - toksyczność ze strony OUN, w tym encefalopatia, napady, depresja OUN oraz zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) - hiperamonemia mogąca przyczyniać się do toksyczności OUN - zaburzenia czynności nerek, które schemat chemioterapii może nasilać - działanie immunosupresyjne stwierdzane w eksperymentach na zwierzętach oraz możliwe zwiększenie ryzyka zakażeń przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających odpowiedź immunologiczną - kobiety w wieku rozrodczym wymagające testu ciążowego i antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po dawce końcowej

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Jednoczesne stosowanie z produktami wpływającymi na czynność wątroby może dodatkowo zwiększać ryzyko zmian parametrów wątrobowych (wzrost aktywności ASAT i ALAT oraz stężenia bilirubiny). Ze względu na wywoływane przez asparaginazę zmiany czynności wątroby lub stężenia białek w osoczu należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami, na których farmakokinetykę lub farmakodynamikę wpływają te zmiany. Poprzez wpływ na czynność wątroby może nasilać toksyczność innych leków. Winkrystyna: podanie jednocześnie z winkrystyną lub bezpośrednio przed nią może zwiększać toksyczność oraz ryzyko anafilaksji; hamuje klirens wątrobowy winkrystyny. Metotreksat, cytarabina: dane niekliniczne wskazują, że wcześniejsze lub jednoczesne podanie L-asparaginazy osłabia działanie metotreksatu i cytarabiny, natomiast podanie po metotreksacie lub cytarabinie skutkuje synergizmem działania; kliniczne znaczenie zależności od kolejności podania jest nieznane. Podana w ciągu 24 h po dużej dawce metotreksatu działa jako „czynnik ratunkowy”. Glukokortykoidy (prednizon): skojarzenie z prednizonem lub podanie bezpośrednio przed nim może zwiększać toksyczność, w tym ryzyko zmian parametrów krzepnięcia – zmniejszenia stężenia fibrynogenu i antytrombiny III. Imatynib: jednoczesne stosowanie może nasilać toksyczny wpływ na wątrobę i wymaga szczególnych środków ostrożności. Interakcje z badaniami laboratoryjnymi: może zaburzać interpretację testów czynności tarczycy z powodu istotnego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) w surowicy. Allopurynol: w razie nefropatii moczanowej zaleca się jego podanie w celu zmniejszenia hiperurykemii.

Najgroźniejsze klinicznie są reakcje nadwrażliwości oraz zaburzenia krzepnięcia. Nadwrażliwość – obejmująca pokrzywkę, gorączkę, skurcz oskrzeli, ból stawów, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie, inne reakcje alergiczne lub wstrząs anafilaktyczny – należy do najczęstszych działań niepożądanych; w razie ciężkiej reakcji leczenie natychmiast przerywa się i nie wznawia. Częstość nadwrażliwości na lek wynosiła ok. 11% (ciężka u 8%), reakcji anafilaktycznej ok. 2% (ciężka u wszystkich). Reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej przy podaniu dożylnym. Zaburzenia krzepnięcia. Wynikają z upośledzenia syntezy białek – zmniejszenia liczby czynników krzepnięcia i inhibitorów (antytrombina III, białko C i S), hipofibrynogenemii, wydłużenia czasu protrombinowego i częściowej tromboplastyny oraz obniżenia plazminogenu – i mogą prowadzić do powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwotocznych. Opisywano zakrzepicę naczyń obwodowych, płucnych lub ośrodkowego układu nerwowego, potencjalnie śmiertelną lub z rezydualnymi opóźnionymi następstwami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia (leukopenia), gorączka neutropeniczna; często: pancytopenia; częstość nieznana: niedokrwistość hemolityczna. Zakażenia – zakażenia/posocznica bardzo często (wg innego zestawienia sepsa często). Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: wymioty, nudności; często: biegunka, ból brzucha, zapalenie trzustki; częstość nieznana: zapalenie ślinianki przyusznej. Zapalenie trzustki, w tym zagrażające życiu – częstość 7%, ciężkie 5%, zagrażające życiu 1%. Może ograniczać się do objawów biochemicznych lub radiologicznych albo postępować do postaci klinicznej o ciężkim nasileniu; zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często: zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipoalbuminemia; często: hipertrójglicerydemia, hipoglikemia, hiperamonemia. Bardzo często również hiperlipidemia (w tym zwiększone stężenie cholesterolu i hipertrójglicerydemia) oraz utrata masy ciała; niezbyt często: cukrzycowa kwasica ketonowa, hiperamonemia; częstość nieznana: wtórna niedoczynność tarczycy, jadłowstręt. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często ból głowy; często zawroty głowy. Często: encefalopatia, afazja, omamy, stan splątania, ból głowy; niezbyt często: senność, niedowład, zawroty głowy, napady drgawkowe, śpiączka; rzadko: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES); częstość nieznana: senność, pobudzenie. Zaburzenia naczyniowe – często niedociśnienie; niezbyt często zakrzepica żyły szyjnej i żył głębokich oraz zakrzepica zatoki strzałkowej górnej. Często: żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowe, zatorowe i niedokrwienne oraz krwotok; niezbyt często niedociśnienie; częstość nieznana nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego – często płucna zatorowość; często duszność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często hepatotoksyczność; niezbyt często stłuszczenie wątroby; rzadko niewydolność wątroby; częstość nieznana żółtaczka cholestatyczna, hepatomegalia. Zaburzenia skóry – często: plamisto-grudkowa wysypka, świąd, wysypka, pokrzywka, wysypka rumieniowa. Częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często ból w kończynie; bardzo często bóle mięśniowo-szkieletowe; bardzo rzadko odczynowe zapalenie stawów. Zaburzenia nerek – niezbyt często nefrotoksyczność; częstość nieznana: białkomocz, ostra niewydolność nerek, nefropatia moczanowa, zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania – bardzo często uczucie zmęczenia i gorączka; często ból i reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Często: zapalenie błony śluzowej, gorączka, zmęczenie oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia i miejscowe reakcje nadwrażliwości, w tym o późnym początku. Zaburzenia psychiczne – bardzo często lęk, często drażliwość. Badania diagnostyczne – bardzo często: podwyższone transaminazy, obniżona liczba krwinek białych i limfocytów, obniżona masa ciała, podwyższona bilirubina we krwi; często: podwyższona kreatynina, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, obniżony fibrynogen, obniżona antytrombina III. Bardzo często również: zmniejszenie ilości białek koagulacyjnych, antykoagulacyjnych i fibrynolitycznych, nieprawidłowy czas krzepnięcia, zwiększona aktywność amylazy lub lipazy, zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej. Urazy i powikłania po zabiegach – bardzo często stłuczenie, często reakcja związana z wlewem. U dorosłych i starszej młodzieży ryzyko niektórych toksyczności bywa wyższe: częstość toksyczności wątrobowej i trzustkowej oraz żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u młodzieży i młodych dorosłych może być wyższa niż u dzieci. Działania niepożądane są z zasady odwracalne.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane u kobiet ciężarnych; brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenność. Na podstawie badań L-asparaginazy Erwinia chrysanthemi u zwierząt ciężarnych może działać szkodliwie na zarodek i płód w przypadku podawania kobietom w ciąży. Nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia i usprawiedliwia potencjalne ryzyko dla płodu. W razie stosowania w okresie ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii kobietę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: mężczyźni i kobiety powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia chemioterapią zawierającą asparaginazę. Ponieważ nieznany jest czas po leczeniu asparaginazą, po którym można bezpiecznie zajść w ciążę lub spłodzić dziecko, skuteczną metodę antykoncepcji należy stosować przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu. Z uwagi na możliwość pośredniej interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji podczas leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Karmienie piersią: nie wiadomo, czy rekombinowana kryzantaspaza przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość ciężkich reakcji niepożądanych u karmionych piersią niemowląt/dzieci zaleca się niekarmienie piersią podczas terapii i przez okres do dwóch tygodni po ostatniej dawce. Płodność: brak danych dotyczących wpływu rekombinowanej kryzantaspazy na płodność u ludzi. W badaniach płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem kryzantaspazy Erwinia chrysanthemi nie stwierdzono wpływu na płodność samic ani samców (marginesy ekspozycji ludzkiej <1).

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, wynikający z możliwych reakcji niepożądanych w trakcie leczenia. Przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn należy uwzględnić możliwą depresję OUN, nudności oraz wymioty.

Wchłanianie: po podaniu domięśniowym mediana Tmax wynosi 16 godz., a średnia bezwzględna dostępność biologiczna 38%. Cmax i AUC rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 12,5–50 mg/m2. Szybkość wchłaniania zależy od wieku – młodsi pacjenci wchłaniają szybciej, osiągając wcześniej Tmax. Dystrybucja: po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 1,75 l/m2. Objętość dystrybucji i klirens rosną wraz ze wzrostem BSA (0,44–2,53 m2). Przenikanie do OUN ograniczone – L-asparaginaza w niewielkim stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego; obecna też w chłonce. Metabolizm: przewidywany rozkład do małych peptydów poprzez szlaki kataboliczne. Eliminacja: po podaniu dożylnym klirens wynosi 0,14 l/godz./m2. Okres półtrwania: 8,6 godz. po podaniu dożylnym i 18,8 godz. po podaniu domięśniowym; wg innego źródła 6,4 ±0,5 godz. po podaniu dożylnym i ok. 16 godz. po podaniu domięśniowym. Czynność wątroby: nie jest wymagane dostosowanie dawki przy bilirubinie całkowitej ≤3-krotność GGN; ograniczone dane przy bilirubinie >3 do ≤10-krotności GGN. Brak potrzeby dostosowania dawki przy wcześniej stwierdzonym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu czynności wątroby (bilirubina >1 do 3-krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dane w ciężkim upośledzeniu czynności wątroby niewystarczające do ustalenia zaleceń dawkowania. Czynność nerek: dane w łagodnym, umiarkowanym i ciężkim upośledzeniu czynności nerek niewystarczające do ustalenia zaleceń dawkowania. Szczególne grupy: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od masy ciała (9–131 kg) lub płci po dostosowaniu dawki wg BSA. U pacjentów rasy czarnej lub afroamerykańskiej klirens o 25% niższy (możliwe zwiększenie ekspozycji), jednak dostosowanie dawki niewymagane. Brak istotnych klinicznie różnic klirensu między pacjentami latynoskimi a nielatynoskimi. Immunogenność: przy dawkach wielokrotnych zgłaszano powstawanie swoistych przeciwciał neutralizujących, osłabiających działanie L-asparaginazy. Farmakodynamika: najniższe stężenie asparaginazy w surowicy >0,1 U/ml koreluje z eliminacją asparaginy.