Kwas chenodeoksycholowy

Naturalnie występujący pierwotny kwas żółciowy; stosowany jako terapia zastępcza egzogennym kwasem chenodeoksycholowym w celu przywrócenia hamowania zwrotnego utraconego wskutek niedoboru/braku endogennego kwasu chenodeoksycholowego. Podłoże choroby: w CTX defekt genu CYP27A1 prowadzi do powstania wadliwej mitochondrialnej 27-hydroksylazy sterolowej, co blokuje syntezę pierwotnych kwasów żółciowych szlakiem klasycznym (obojętnym) i alternatywnym (kwasowym). Kwas cholowy nadal powstaje szlakiem mikrosomalnym, w efekcie całkowita pula kwasów żółciowych wykazuje poważny niedobór kwasu chenodeoksycholowego, przy względnym nadmiarze kwasu cholowego. Niedobór kwasu chenodeoksycholowego znosi sprzężenie zwrotne wobec 7-α-hydroksylazy cholesterolowej (CYP7A1) i reduktazy HMG-CoA, co zwiększa produkcję atypowych kwasów żółciowych, alkoholi żółciowych oraz cholestanolu i wywołuje patologiczne następstwa choroby. Mechanizm działania substytucyjnego: dostarczenie egzogennego kwasu chenodeoksycholowego hamuje CYP7A1 (poprzez receptor jądrowy FXR) oraz reduktazę HMG-CoA, przywracając inhibicję sygnału zwrotnego. Efekty farmakodynamiczne: zmniejszenie produkcji cholesterolu i cholestanolu ze spadkiem stężenia cholestanolu w surowicy (wpływ na reduktazę HMG-CoA oraz CYP7A1); zmniejszenie wytwarzania atypowych alkoholi żółciowych i kwasów żółciowych przez przywrócenie hamowania zwrotnego syntezy pierwotnych kwasów żółciowych (wpływ na CYP7A1). Właściwości ogólne kwasów żółciowych: po podaniu doustnym zmniejsza wątrobową syntezę cholesterolu oraz zwiększa pulę soli żółciowych dostępnych do solubilizacji cholesterolu i lipidów.

Wrodzone błędy syntezy pierwotnych kwasów żółciowych spowodowane niedoborem 27-hydroksylazy sterolowej, manifestujące się jako ksantomatoza mózgowo-ścięgnista (CTX); u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca do 18 lat oraz u osób dorosłych.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii CTX lub wrodzonych zaburzeń syntezy pierwotnych kwasów żółciowych. Dobiera się najmniejszą dawkę skutecznie obniżającą stężenie cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu do wartości mieszczących się w normie. Droga podania: doustna; kapsułki niezależnie od posiłku, połykane w całości, popijane wystarczającą ilością wody, mniej więcej o stałej porze każdego dnia. U niemowląt i dzieci, które nie mogą połknąć kapsułki, można ją ostrożnie otworzyć, a zawartość dodać do 8,4% roztworu wodorowęglanu sodu. Dorośli: dawka początkowa 750 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych, o ile wystarcza do normalizacji stężenia cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu. Przy utrzymującym się podwyższonym stężeniu dawkę dobową można zwiększać przyrostowo o 250 mg, maksymalnie do 1000 mg/dobę. Dzieci i młodzież (1 miesiąc–18 lat): dawka początkowa 5 mg/kg mc./dobę w trzech dawkach podzielonych. Gdy obliczona dawka nie jest wielokrotnością 250 mg, wybiera się najbliższą dawkę poniżej maksimum 15 mg/kg mc./dobę, o ile wystarcza do normalizacji stężeń cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu. Noworodki <1. miesiąca życia: nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania. Podeszły wiek (≥65 lat): dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek oraz wątroby: brak danych; konieczne uważne monitorowanie i indywidualne ustalanie dawki. Pominięcie dawki: kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze; nie stosuje się dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej. Monitorowanie: podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki co 3 miesiące kontroluje się stężenia cholestanolu w surowicy i (lub) alkoholi żółciowych w moczu do uzyskania kontroli metabolicznej, a następnie corocznie. Po okresie inicjacji stężenie cholestanolu, alkoholi żółciowych w moczu i czynność wątroby bada się minimum raz w roku, dostosowując dawkę. Częstsze lub dodatkowe badania mogą być konieczne w okresie szybkiego wzrostu, przy chorobach współistniejących i w ciąży.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję - okres szybkiego wzrostu, choroby współistniejące oraz ciąża wymagają dodatkowej lub częstszej kontroli terapii - konieczność okresowego monitorowania stężenia cholestanolu, alkoholi żółciowych w moczu i czynności wątroby

Kolestypol oraz leki zobojętniające zawierające wodorotlenek glinu i (lub) smektyt (tlenek glinu): wiążą się z substancją czynną kwasu chenodeoksycholowego w jelicie cienkim, a tym samym zapobiegają jego ponownemu wchłanianiu i zmniejszają jego skuteczność; nie zaleca się jednoczesnego podawania. W razie konieczności – zachowanie odstępu: 2 godziny przed lub po zażyciu kwasu chenodeoksycholowego. Kolestyramina: wiąże kwas chenodeoksycholowy w jelicie cienkim, a tym samym zapobiega jego ponownemu wchłanianiu i zmniejsza jego skuteczność. Przy koniecznym łącznym stosowaniu – kwas chenodeoksycholowy jedną godzinę przed kolestyraminą albo 4–6 godzin po jej przyjęciu. Cyklosporyna: zmniejsza syntezę kwasu chenodeoksycholowego poprzez hamowanie CYP27A1 oraz zwiększenie aktywności reduktazy HMG-CoA. Sirolimus: podobny wpływ na CYP27A1, choć przy wyższych dawkach. Należy unikać jednoczesnego podawania kwasu chenodeoksycholowego z cyklosporyną i sirolimusem. Gdy jest to konieczne – dokładna kontrola stężenia alkoholu żółciowego w surowicy i moczu oraz odpowiednie dostosowanie dawki kwasu chenodeoksycholowego. Fenobarbital: zwiększa aktywność reduktazy HMG-CoA, a tym samym przeciwdziała jednemu z działań farmakodynamicznych kwasu chenodeoksycholowego w CTX. Przy koniecznym stosowaniu – dokładna kontrola stężenia alkoholu żółciowego w surowicy i moczu oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Doustne środki antykoncepcyjne: zmniejszają wielkość puli kwasu chenodeoksycholowego, przez co mogą nasilić podstawowy stan niedoborowy i przeciwdziałać skuteczności kwasu chenodeoksycholowego w CTX. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Nasilenie zwykle łagodne do umiarkowanego, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Z częstością nieznaną: zaparcie (zaburzenia żołądka i jelit); zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz żółtaczka (zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W dwóch badaniach nieinterwencyjnych zgłoszono łącznie trzy niepoważne działania niepożądane u trzech z 63 pacjentów. Odnotowano jeden przypadek łagodnych okresowych zaparć u osoby dorosłej oraz drugi u dziecka. Wystąpił jeden przypadek działań niepożądanych ze strony wątroby u dwutygodniowego niemowlęcia z rozpoznaniem CTX. Przemijające zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby oraz hipercholesterolemia (frakcja LDL o małej gęstości) opisywane w związku ze stosowaniem kwasu chenodeoksycholowego. Biegunka: może występować częściej niż w przypadku kwasu ursodeoksycholowego.

Nie zaleca się stosowania kwasu chenodeoksycholowego w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie zaleca się doustnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek przyjmujących kwas chenodeoksycholowy. Dane u ciężarnych – brak lub ograniczona liczba danych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozród. W kontekście choroby podstawowej: niekorzystne skutki leczenia w ciąży stwierdzono u pacjentek z CTX i dużym stężeniem cholestanolu. Piśmiennictwo: odnotowano dwa zgony wewnątrzmaciczne u matki chorującej na CTX oraz dwie ciąże u matek z CTX zakończone porodem wcześniaczym z dowodami na wystąpienie wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu. Laktacja – nie wiadomo, czy kwas chenodeoksycholowy/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu terapii podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność – jako endogenny kwas żółciowy stosowany do leczenia zastępczego przewiduje się brak wpływu na płodność w dawkach terapeutycznych.

Bez wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Endogenny kwas żółciowy, którego stężenie jest regulowane przez wydzielanie do żółci za pośrednictwem pomp eksportujących oraz detoksykację na drodze siarczanowania; oprócz siarczanowania kwasy żółciowe mogą być detoksyfikowane poprzez glukuronidację. Wchłanianie i krążenie: po podaniu doustnym wchłaniany w jelicie cienkim; ponowne wchłanianie nie jest całkowite, a niewielka część jest wydalana z kałem. Poziom ponownego wchłaniania jest zmienny (29%–84%). Podlega efektowi pierwszego przejścia i krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Metabolizm: po ponownym wchłanianiu w jelitach jest niemal całkowicie sprzęgany z glicyną i tauryną, a następnie ponownie wydalany z żółcią. W jelicie cienkim kwas chenodeoksycholowy i jego koniugaty glicynowy lub taurynowy są rozkładane przez bakterie; rozprzęganie prowadzi do powstania wolnego kwasu żółciowego, utleniania do kwasu 7-keto-litocholowego oraz wytworzenia kwasu litocholowego przez eliminację grupy 7-hydroksylowej. Kwas 7-keto-litocholowy może powstawać częściowo w okrężnicy i w wątrobie, z przekształceniem do kwasu chenodeoksycholowego i kwasu ursodeoksycholowego; kwas litocholowy wchłania się jedynie w niewielkim stopniu i jest w dużej mierze wydalany z kałem. Część kwasu litocholowego jest sprzęgana i siarczanowana przez wątrobę przed wydaleniem z kałem. Okres półtrwania: biologiczny okres półtrwania wynosi około 4 dni. Hamowanie syntezy własnej: po leczeniu endogenna synteza pierwotnych kwasów żółciowych – kwasu cholowego i kwasu chenodeoksycholowego – jest hamowana.