Kwas karglumowy

Grupa: aminokwasy i pochodne; kod ATC A16AA05. Strukturalny analog N-acetyloglutaminianu – naturalnego aktywatora syntetazy karbamoilofosforanowej, pierwszego enzymu cyklu mocznikowego. In vitro aktywuje wątrobową syntetazę karbamoilofosforanową. Mimo mniejszego powinowactwa syntetazy karbamoilofosforanowej do kwasu kargluminowego niż do N-acetyloglutaminianu, in vivo aktywuje ten enzym i u szczurów znacznie skuteczniej niż N-acetyloglutaminian chroni przed zatruciem amoniakiem. Wyjaśnienie: błona mitochondrialna jest bardziej przepuszczalna dla kwasu kargluminowego niż dla N-acetyloglutaminianu oraz większa oporność kwasu kargluminowego na hydrolizę przez aminoacylazę cytozolową. Działanie farmakodynamiczne: w badaniach na szczurach w warunkach zwiększonej podaży amoniaku (głodzenie, dieta bezbiałkowa lub wysokobiałkowa) zmniejsza stężenie amoniaku we krwi oraz zwiększa stężenie mocznika we krwi i w moczu, przy znacznym zwiększeniu ilości aktywatorów syntetazy karbamoilofosforanowej w wątrobie. Efekt kliniczny: u pacjentów z niedoborem syntazy N-acetyloglutaminianowej pobudza szybką normalizację stężeń amoniaku w osoczu, zazwyczaj w ciągu 24 godzin. Przy rozpoczęciu leczenia przed nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu obserwowano normalny wzrost i rozwój psychoruchowy. U pacjentów z kwasicami organicznymi (noworodków i nie-noworodków) powoduje szybkie zmniejszanie stężenia amoniaku w osoczu, obniżając ryzyko powikłań neurologicznych.

Hiperamonemia spowodowana pierwotnym niedoborem syntazy N-acetyloglutaminianowej. Hiperamonemia w przebiegu kwasic organicznych: hiperamonemia spowodowana kwasicą izowalerianową; hiperamonemia spowodowana kwasicą metylomalonową; hiperamonemia spowodowana kwasicą propionową.

Leczenie inicjowane pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii chorób metabolicznych. Przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego – połknięcie lub podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy z użyciem strzykawki, jeśli to konieczne. Niedobór syntazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS): leczenie można rozpocząć już od pierwszego dnia życia; początkowa dawka dobowa 100 mg/kg mc., w razie potrzeby do 250 mg/kg mc. Następnie dawkę dostosowuje się indywidualnie dla utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu; przy długotrwałym stosowaniu zwiększanie dawki wraz z masą ciała może nie być konieczne, o ile zapewniona jest dostateczna kontrola amonemii. Dawki dobowe wynoszą od 10 do 100 mg/kg mc. Kwasica izowalerianowa, metylomalonowa i propionowa: leczenie rozpoczyna się w momencie stwierdzenia hiperamonemii u pacjentów z kwasicą organiczną; początkowa dawka dobowa 100 mg/kg mc., w razie potrzeby do 250 mg/kg mc., następnie dawkę dostosowuje się indywidualnie dla utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu. Próba wrażliwości: przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia zaleca się indywidualną próbę wrażliwości na kwas kargluminowy. W śpiączce rozpoczyna się od 100 do 250 mg/kg mc./dobę, oznaczając stężenie amoniaku co najmniej przed każdym podaniem – powinno wrócić do normy w ciągu kilku godzin; w hiperamonemii średnio nasilonej podaje się dawkę próbną 100 do 200 mg/kg mc./dobę przez 3 dni przy diecie o stałej zawartości białek, z regularnym oznaczaniem amonemii (przed posiłkiem i 1 godzinę po posiłku) i odpowiednim dostosowaniem dawki. Zaburzenia czynności nerek: zaleca się ostrożność, konieczne dostosowanie dawki do wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Umiarkowane zaburzenia (GFR 30–59 ml/min) – dawka początkowa 50–125 mg/kg mc./dobę w hiperamonemii z niedoboru NAGS lub kwasicy organicznej, a długoterminowo 5–50 mg/kg mc./dobę, dostosowywana indywidualnie do utrzymania prawidłowej amonemii. Ciężkie zaburzenia (GFR ≤ 29 ml/min) – dawka początkowa 15–40 mg/kg mc./dobę, a długoterminowo 2–20 mg/kg mc./dobę, dostosowywana indywidualnie. Dzieci i młodzież: skuteczność i bezpieczeństwo określono od urodzenia do 17 lat w ostrej lub przewlekłej hiperamonemii z niedoboru NAGS oraz ostrej hiperamonemii w kwasicy izowalerianowej, propionowej lub metylomalonowej; dostosowanie dawkowania u noworodków nie jest uznawane za konieczne. Sposób podania: na podstawie danych farmakokinetycznych i doświadczenia klinicznego zaleca się dzielenie całkowitej dobowej dawki na dwie do czterech dawek podawanych przed posiłkami lub karmieniem. Dzielenie tabletki na pół pozwala zwykle uzyskać wymaganą dawkę, a niekiedy pomocne jest użycie ćwiartki tabletki. Do tabletek dodaje się co najmniej 5–10 ml wody do uzyskania zawiesiny, którą przyjmuje się natychmiast lub podaje szybko strzykawką przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią w trakcie leczenia Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek (konieczna redukcja dawki) - niewielka ilość danych o bezpieczeństwie, wskazana systematyczna kontrola czynności wątroby, nerek, serca oraz parametrów hematologicznych - konieczność utrzymywania stężeń amoniaku i aminokwasów w osoczu w granicach normy - zła tolerancja białka, gdzie może być wskazane ograniczenie jego podaży i suplementacja argininy

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – zwiększenie potliwości; częstość nieznana – wysypka. W kwasicy organicznej: niezbyt często – bradykardia; niezbyt często – biegunka i wymioty; niezbyt często – gorączka.

Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania kwasu kargluminowego w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały minimalny wpływ na rozwój płodu. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania kobietom w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy kwas kargluminowy przenika do mleka ludzkiego, natomiast wykazano jego obecność w mleku samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu karmienie piersią w okresie stosowania jest przeciwwskazane. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic.

Brak badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dawki 100 mg/kg mc. wchłania się szacunkowo ok. 30% kwasu kargluminowego. Stężenie maksymalne w osoczu ok. 2,6 μg/ml (zakres 1,8–4,8) osiągane po 3 godzinach (zakres 2–4). Dystrybucja: eliminacja z osocza dwufazowa – faza szybka obejmująca 12 godzin po podaniu, następnie faza powolna z końcowym okresem półtrwania do 28 godzin. Nie wnika do erytrocytów na drodze dyfuzji; nie stwierdzono wiązania z białkami osocza. Metabolizm: część cząsteczki ulega metabolizmowi – sugeruje się, że flora bakteryjna jelit, zależnie od aktywności, może inicjować proces rozkładu, prowadząc do różnego stopnia metabolizmu. Jednym z metabolitów wykrywanych w kale jest kwas glutaminowy. Metabolity wykrywalne w osoczu w stężeniu szczytowym po 36–48 godzinach, z bardzo powolnym spadkiem (okres półtrwania ok. 100 godzin). Końcowym produktem metabolizmu jest dwutlenek węgla usuwany przez płuca. Eliminacja: po dawce doustnej 100 mg/kg mc. 9% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a do 60% z kałem. Stężenia w osoczu oznaczane u pacjentów w każdym wieku (od noworodków po młodzież) przy dawkach 7–122 mg/kg mc./dobę mieściły się w zakresie oznaczanym u zdrowych dorosłych, także u noworodków; niezależnie od dawki dobowej stężenia zmniejszały się powoli w ciągu 15 godzin do ok. 100 ng/ml. Zaburzenia czynności nerek: stosunki średnich geometrycznych AUC0-T u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek względem osób z prawidłową czynnością wynosiły odpowiednio ok. 1,8, 2,8 i 6,9. Klirens nerkowy zmniejszony odpowiednio 0,79-, 0,53- i 0,15-krotnie przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach. Zmiany te uznawane za klinicznie istotne – dostosowanie dawki uzasadnione u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.