Kwetiapina

Atypowy lek przeciwpsychotyczny z grupy dibenzotiazepin. Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit osoczowy, norkwetiapina, działają na wiele receptorów neuroprzekaźnikowych; wykazują powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5HT2 oraz dopaminergicznych D1 i D2. Za działanie przeciwpsychotyczne i małą częstość objawów pozapiramidowych – w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi – odpowiada silniejsze działanie antagonistyczne wobec 5HT2 niż wobec D2. Powinowactwo receptorowe: brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych; duże powinowactwo do receptorów histaminowych i α1-adrenergicznych oraz umiarkowane do α2-adrenergicznych. Kwetiapina nie wykazuje lub ma małe powinowactwo do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do wielu receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć działanie przeciwcholinergiczne. Hamowanie przez norkwetiapinę transportera norepinefryny (NET) oraz jej częściowy agonizm wobec 5HT1A mogą przyczyniać się do skuteczności przeciwdepresyjnej. Działanie farmakodynamiczne: aktywność w testach czynności przeciwpsychotycznej (test odruchu unikania); hamowanie działania agonistów dopaminy w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2. Podczas długotrwałego stosowania nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2; wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor D2. W stosowaniu przewlekłym wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego.

Schizofrenia. Zaburzenia afektywne dwubiegunowe: epizody maniakalne o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu; epizody ciężkiej depresji; zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych u pacjentów reagujących wcześniej na kwetiapinę. Terapia wspomagająca ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu dużej depresji (MDD) u pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na monoterapię lekiem przeciwdepresyjnym.

Postać o przedłużonym uwalnianiu przeznaczona do podawania raz na dobę. Schizofrenia oraz umiarkowane i ciężkie epizody maniakalne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych: podanie co najmniej godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa początkowa: 300 mg w 1. dniu i 600 mg w 2. dniu; dawka zalecana 600 mg/dobę, w uzasadnionych klinicznie przypadkach do 800 mg/dobę. Dostosowanie w zakresie dawek skutecznych 400–800 mg/dobę zależnie od odpowiedzi i tolerancji. W terapii podtrzymującej schizofrenii bez konieczności zmiany dawki. Ciężkie epizody depresyjne w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych: podanie przed snem. Dawki dobowe w pierwszych czterech dniach: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.), 300 mg (dzień 4.). Dawka zalecana 300 mg/dobę; brak dodatkowych korzyści dawki 600 mg wobec 300 mg. W pojedynczych przypadkach korzystna dawka 600 mg – dawki >300 mg wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Przy gorszej tolerancji można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych: kontynuacja w tej samej dawce przed snem, w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych lub depresyjnych. Dostosowanie w zakresie 300–800 mg/dobę zależnie od odpowiedzi i tolerancji; w leczeniu podtrzymującym najmniejsze skuteczne dawki. Terapia wspomagająca ciężkich epizodów depresyjnych w dużej depresji (MDD): podanie przed snem. Dawka początkowa: 50 mg w dniach 1. i 2. oraz 150 mg w dniach 3. i 4. Działanie przeciwdepresyjne po 150 mg i 300 mg/dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną) oraz po 50 mg/dobę w monoterapii. Zwiększone ryzyko działań niepożądanych przy większych dawkach – najmniejsza skuteczna dawka, początek od 50 mg/dobę; zwiększenie ze 150 mg do 300 mg/dobę na podstawie indywidualnej oceny. Zmiana z postaci o natychmiastowym uwalnianiu: możliwa zamiana z dawek podzielonych na równoważną całkowitą dawkę dobową raz na dobę; może być konieczne indywidualne dostosowanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: ostrożnie, zwłaszcza na początku leczenia; wolniejsze zwiększanie i mniejsza dawka dobowa niż u młodszych. Rozpoczęcie od 50 mg/dobę, następnie zwiększanie o 50 mg/dobę do dawki skutecznej zależnie od odpowiedzi i tolerancji. W MDD: rozpoczęcie od 50 mg/dobę w dniach 1.–3., zwiększenie do 100 mg/dobę w dniu 4. i do 150 mg/dobę w dniu 8.; najmniejsza skuteczna dawka od 50 mg/dobę; zwiększenie do 300 mg/dobę nie wcześniej niż w 22. dniu leczenia. Brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie u pacjentów >65 lat z epizodami depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Dzieci i młodzież: niezalecana poniżej 18 lat ze względu na brak danych. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności zmiany dawki. Zaburzenia czynności wątroby: w związku ze znacznym metabolizmem wątrobowym – ostrożnie, zwłaszcza na początku; rozpoczęcie od 50 mg/dobę, zwiększanie o 50 mg/dobę do dawki skutecznej zależnie od odpowiedzi i tolerancji. Sposób podania: raz na dobę, bez pokarmu; tabletki połykane w całości, bez dzielenia, żucia i kruszenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4, w tym inhibitorów proteazy HIV, azolowych leków przeciwgrzybiczych, erytromycyny, klarytromycyny i nefazodonu Ostrożnie: - u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (stosowanie niezalecane) - rozpoznana choroba układu sercowo-naczyniowego lub choroba naczyniowa mózgu oraz inne stany predysponujące do niskiego ciśnienia tętniczego - jednoczesne przyjmowanie leków hamujących OUN oraz zespół bezdechu sennego w wywiadzie lub grupa ryzyka jego wystąpienia, tj. nadwaga/otyłość albo płeć męska - padaczka w wywiadzie - u pacjentów w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona - zagrożenie zachłystowym zapaleniem płuc - ryzyko niedrożności jelit, w tym jednoczesne stosowanie licznych leków zmniejszających motorykę jelit - obecność czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe lub spożywanie alkoholu - uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie - zachowania samobójcze w wywiadzie lub znaczne skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia - u młodych dorosłych w wieku poniżej 25 lat (zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi)

Nasila działanie ośrodkowe innych leków hamujących OUN oraz alkoholu; ośrodkowe działanie innych leków hamujących OUN, w tym alkoholu, może być nasilone przez kwetiapinę. Ponieważ kwetiapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność stosując ją w skojarzeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo i z alkoholem. Metabolizm: głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP3A4. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, inhibitora CYP3A4, powodowało 5-krotne do 8-krotnego zwiększenie AUC dla kwetiapiny; na tej podstawie jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Odradza się także picie soku grejpfrutowego podczas leczenia. Do potentnych inhibitorów CYP3A4 należą również erytromycyna, flukonazol, itrakonazol i ketokonazol. Induktory enzymatyczne obniżają ekspozycję: karbamazepina (lek indukujący enzymy wątrobowe) znacząco zwiększała klirens kwetiapiny, zmniejszając ekspozycję układową mierzoną AUC średnio do 13% wartości uzyskiwanej przy monoterapii, choć u niektórych pacjentów obserwowano silniejsze działanie. Fenytoina (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne) zwiększała klirens kwetiapiny o około 450%. Skutkiem jest zmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu i możliwe pogorszenie skuteczności leczenia. U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśli w opinii lekarza korzyść przewyższa ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym, a każdą zmianę stosowania takiego leku należy prowadzić stopniowo, ewentualnie zastępując go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu). Klirens kwetiapiny zwiększa również tiorydazyna – o około 70%. Leki serotoninergiczne: ostrożność wymagana przy skojarzeniu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, SSRI, SNRI lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego – stanu mogącego zagrażać życiu. Leki przeciwcholinergiczne: zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym. Ryzyko sercowe/elektrolitowe: zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT. Skojarzenia bez istotnych zmian farmakokinetycznych: imipramina (inhibitor CYP2D6) i fluoksetyna (inhibitor CYP3A4 oraz CYP2D6) nie zmieniają istotnie parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny; podobnie leki przeciwpsychotyczne – rysperydon lub haloperydol; a także cymetydyna. Kwetiapina nie zmienia farmakokinetyki soli litu. Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym przy jednoczesnym stosowaniu. Skojarzenia zwiększające ryzyko działań niepożądanych: łączne stosowanie soli litu z kwetiapiną (postać o przedłużonym uwalnianiu) w ostrym zespole maniakalnym wiązało się z większą częstością zaburzeń pozapiramidowych (zwłaszcza drżenia), senności oraz zwiększenia masy ciała niż kwetiapina z placebo. Badanie retrospektywne u dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian, kwetiapinę lub oba leki wykazało większą częstość leukopenii i neutropenii w grupie leczenia skojarzonego niż w grupach monoterapii. Interferencja z testami: opisywano fałszywie dodatnie wyniki badań immunoenzymatycznych dla metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, dlatego wątpliwe wyniki należy potwierdzać metodą chromatograficzną.

Bardzo często: senność; zawroty głowy; ból głowy; suchość błony śluzowej jamy ustnej; objawy odstawienia; zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy; zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL); zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu; zwiększenie masy ciała; zmniejszenie zawartości hemoglobiny oraz objawy pozapiramidowe. W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z wyjściową; występuje zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych. Często: leukopenia; zmniejszenie liczby neutrofilów; zwiększenie liczby eozynofilów; hiperprolaktynemia; zmniejszenie stężenia całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz zwiększenie stężenia TSH; zwiększenie łaknienia; zwiększenie stężenia glukozy we krwi do stanu hiperglikemicznego; nietypowe sny i koszmary senne; skłonności i zachowania samobójcze; dyzartria; omdlenie; stan splątania; niewyraźne widzenie; tachykardia; palpitacje; niedociśnienie ortostatyczne; duszność; niestrawność; zaparcia; wymioty; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i gamma-GT w surowicy; astenia o łagodnym przebiegu; obrzęk obwodowy; drażliwość; gorączka. Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1, może często powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki. Niezbyt często: neutropenia; małopłytkowość; niedokrwistość; zmniejszenie liczby płytek krwi; nadwrażliwość (w tym reakcje skórne); zmniejszenie stężenia wolnej T3; niedoczynność tarczycy; hiponatremia; cukrzyca; zaostrzenie istniejącej cukrzycy; drgawki; zespół niespokojnych nóg; późna dyskineza; wydłużenie odstępu QT; bradykardia; zapalenie błony śluzowej nosa; dysfagia; zwiększenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy; zaburzenia funkcji seksualnych. Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Rzadko: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; zapalenie trzustki; niedrożność jelit; żółtaczka; zapalenie wątroby; priapizm; mlekotok; obrzęk piersi; zaburzenia menstruacji; złośliwy zespół neuroleptyczny; hipotermia; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Bardzo rzadko: agranulocytoza; zespół metaboliczny; somnambulizm oraz reakcje powiązane, takie jak mówienie przez sen oraz zaburzenia odżywiania związane ze snem; obrzęk naczynioruchowy; zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna; niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; kardiomiopatia; zapalenie mięśnia sercowego; udar; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; rumień wielopostaciowy; ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP); wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS); zapalenie naczyń krwionośnych skóry; rabdomioliza; zatrzymanie moczu; noworodkowy zespół odstawienia. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR): notowano zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Wątroba: bezobjawowe zwiększenie (odchylenie od normy do >3-krotności górnej granicy normy) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGTP u niektórych pacjentów, zwykle ustępujące w trakcie dalszego leczenia. Objawy odstawienia: najczęstsze to bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość; ich częstość znacząco zmniejsza się po tygodniu od zaprzestania leczenia. Zaleca się stopniowe odstawianie ze względu na ryzyko objawów odstawiennych, w tym nudności, wymiotów, bezsenności i nawrotu psychozy, po nagłym przerwaniu. Charakter klasy: podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu, nagłe niewyjaśnione zgony, zatrzymanie akcji serca oraz częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes – uważa się je za charakterystyczne dla tej grupy leków. Metabolizm: u niektórych pacjentów w toku badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego, którymi są masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów we krwi. Narząd wzroku: podczas długotrwałego leczenia obserwowano bezobjawowe zmiany w soczewce oka. Dzieci i młodzież (10–17 lat): należy uwzględnić te same działania co u dorosłych; poniżej wymieniono te występujące częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych lub niestwierdzone u dorosłych. Bardzo często: zwiększenie stężenia prolaktyny; zwiększenie łaknienia; objawy pozapiramidowe; zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; wymioty. Często: omdlenie; zapalenie błony śluzowej nosa; drażliwość.

Umiarkowana pula opublikowanych danych o ekspozycji w ciąży (od 300 do 1000 zakończonych ciąż), obejmująca opisy indywidualne i część badań obserwacyjnych, nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad u dziecka związane z leczeniem; na podstawie całości dostępnych danych nie można jednak sformułować ostatecznego wniosku. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Z tego względu stosowanie w ciąży uzasadnione tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa potencjalne zagrożenie dla płodu. III trymestr: ograniczone – u noworodków matek przyjmujących leki przeciwpsychotyczne w tym okresie mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano pobudzenie, hipertonię, hipotonię, drżenie, senność, niewydolność oddechową oraz zaburzenia pobierania pokarmu. Konieczne ścisłe monitorowanie noworodków. Laktacja: ograniczone – dane o przenikaniu do mleka kobiecego przy dawkach terapeutycznych są bardzo ograniczone i niespójne. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia należy podejmować z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka oraz korzyści leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. U szczurów obserwowano efekty związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, bez bezpośredniego znaczenia dla ludzi.

Działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, w związku z czym może upośledzać wykonywanie czynności wymagających sprawności psychicznej. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustalenia indywidualnej wrażliwości na substancję i jej działania niepożądane.

Wchłanianie: dobrze wchłaniana po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 1,5 godz. W postaci o przedłużonym uwalnianiu Tmax kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi ok. 6 godz. Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny liniowa i proporcjonalna do dawek do 800 mg raz na dobę. Wpływ pokarmu: posiłek bogatotłuszczowy istotnie zwiększa Cmax i AUC postaci o przedłużonym uwalnianiu o odpowiednio 50% i 20%, natomiast lekki posiłek bez znaczącego wpływu na Cmax i AUC. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 83%; szeroko rozmieszczana w organizmie. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Głównie na drodze sulfoksydacji zależnej od CYP3A4 oraz oksydacji. Aktywny metabolit – norkwetiapina; powstaje i jest metabolizowana głównie przez CYP3A4; jej maksymalne stężenie molowe w stanie stacjonarnym wynosi ok. 35% wartości dla kwetiapiny. Kwetiapina i niektóre jej metabolity są słabymi inhibitorami CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, przy czym zahamowanie in vitro zachodzi dopiero w stężeniach ok. 5–50 razy większych od obserwowanych u ludzi przy dawkach 300–800 mg/dobę, wobec czego klinicznie istotne hamowanie metabolizmu innych leków jest mało prawdopodobne. Eliminacja: okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio ok. 7 i 12 godz. Wydalanie głównie w postaci nieaktywnych metabolitów: ok. 73% dawki znaczonej radioizotopem wydalane w moczu, a ok. 21% w kale, przy czym mniej niż 5% w postaci niezmienionej. Przenika do mleka kobiecego. Podeszły wiek: średni klirens kwetiapiny mniejszy o ok. 30–50% niż u dorosłych w wieku 18–65 lat; wskazane zmniejszenie dawek. Zaburzenia czynności nerek: średni klirens osoczowy zmniejszony o ok. 25% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²), choć wartości indywidualne mieściły się w zakresie prawidłowym. Zalecane zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: średni klirens osoczowy zmniejszony o ok. 25% u osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa); ze względu na intensywny metabolizm wątrobowy spodziewane zwiększenie stężeń kwetiapiny w osoczu. Zalecana zmniejszona dawka początkowa 25 mg/dobę, zwiększana w krokach po 25–50 mg/dobę wg odpowiedzi. Dzieci i młodzież: znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży (10–17 lat) na ogół podobne jak u dorosłych, z Cmax u dzieci w górnej części zakresu dorosłych. Wartości AUC i Cmax norkwetiapiny większe o ok. 62% i 49% u dzieci (10–12 lat) oraz o ok. 28% i 14% u młodzieży (13–17 lat) w porównaniu z dorosłymi.