Kwizartynib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC L01EX11. Kwizartynib jest inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej FLT3. Kwizartynib i jego główny czynny metabolit AC886 wiążą się kompetencyjnie, z dużym powinowactwem, z kieszenią wiążącą ATP receptora FLT3. Hamują aktywność kinazy FLT3, zapobiegając autofosforylacji receptora, co blokuje sygnalizację szlaków położonych dalej względem FLT3 oraz hamuje proliferację komórek zależną od FLT3-ITD.

Nowo zdiagnozowana ostra białaczka szpikowa z mutacją FLT3-ITD u dorosłych – w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną z cytarabiną i antracykliną oraz standardową chemioterapią konsolidującą z cytarabiną, a następnie w monoterapii podtrzymującej.

Przed rozpoczęciem terapii konieczne potwierdzenie mutacji FLT3-ITD u chorych na AML zwalidowanym testem diagnostycznym, obecność mutacji FLT3-ITD musi być potwierdzona przy użyciu urządzenia do diagnostyki in vitro (IVD) z certyfikatem CE lub, jeśli nie jest dostępne, innego zwalidowanego testu. Przed leczeniem należy wykonać EKG i skorygować nieprawidłowości elektrolitowe. Podawanie rozpocząć wyłącznie, jeśli QTcF wynosi ≤450 ms. Droga podania: doustnie; tabletki przyjmowane codziennie mniej więcej o tej samej porze, z posiłkiem lub poza porą posiłku. Indukcja: w skojarzeniu ze standardową chemioterapią, w dawce 35,4 mg (2 × 17,7 mg) raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu chemioterapii indukcyjnej. W schemacie 7 + 3 podawanie rozpoczyna się od dnia 8. W przypadku schematu 5 + 2 jako drugiego cyklu indukcyjnego podawanie rozpoczyna się w dniu 6. Do 2 cykli chemioterapii indukcyjnej. Konsolidacja (u chorych z całkowitą remisją CR lub całkowitą remisją z niecałkowitą odnową hematologiczną CRi): dawka 35,4 mg raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu chemioterapii konsolidującej, zaczynając od dnia 6. Do 4 cykli chemioterapii konsolidującej. Monoterapia podtrzymująca: dawka początkowa 26,5 mg raz na dobę; po dwóch tygodniach zwiększenie do 53 mg (2 × 26,5 mg) raz na dobę, jeżeli QTcF wynosi ≤450 ms. Raz na dobę bez przerw między cyklami przez maksymalnie 36 cykli 28-dniowych. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT): podawanie należy przerwać na 7 dni przed włączeniem schematu leczenia kondycjonującego. Wznowienie po przeszczepieniu w oparciu o liczbę białych krwinek i decyzję lekarza, u chorych z wystarczającą odnową hematologiczną i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia ≤2, niewymagającą nowego leczenia ogólnoustrojowego z powodu GVHD w ciągu 21 dni. Modyfikacje dawki wg wydłużenia QTcF: - QTcF 450–480 ms (stopień 1): kontynuować tę samą dawkę. - QTcF 481–500 ms (stopień 2): zmniejszyć dawkę bez przerywania podawania; w następnym cyklu wznowić poprzednią dawkę, jeśli QTcF uległ zmniejszeniu. - QTcF ≥501 ms (stopień 3): wstrzymać podawanie, wznowić w zmniejszonej dawce po powrocie QTcF; nie zwiększać dawki do 53 mg, jeśli podczas indukcji/konsolidacji stwierdzono QTcF >500 ms z podejrzeniem związku z lekiem – utrzymać 26,5 mg; przy nawrocie QTcF >500 ms mimo zmniejszenia dawki i korekty innych czynników ryzyka – trwałe przerwanie. - Częstoskurcz typu torsade de pointes, wielokształtny częstoskurcz komorowy lub objawy zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (stopień 4): trwale przerwać podawanie. Niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3 lub 4: wstrzymać podawanie; wznowić w poprzedniej dawce po poprawie do stopnia ≤1 lub w zmniejszonej dawce po poprawie; trwale przerwać, jeśli działanie utrzymuje się dłużej niż 28 dni z podejrzeniem związku z lekiem. Utrzymująca się neutropenia stopnia 4 lub małopłytkowość bez czynnej choroby szpiku kostnego: zmniejszyć dawkę. Zmniejszenie dawki wg fazy leczenia: w indukcji lub konsolidacji z pełnej dawki 35,4 mg do 26,5 mg (działanie niepożądane) lub 17,7 mg (silny inhibitor CYP3A), a przy obu – wstrzymać; w leczeniu podtrzymującym w pierwszych dwóch tygodniach (26,5 mg) – wstrzymać przy działaniu niepożądanym, 17,7 mg przy silnym inhibitorze CYP3A; po dwóch tygodniach (53 mg) – 35,4 mg, 26,5 mg lub 17,7 mg odpowiednio. Pominięcie dawki: przyjąć możliwie jak najszybciej tego samego dnia, następnego dnia powrócić do zwykłego schematu; nie przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Po wymiotach: nie przyjmować dodatkowej dawki, lecz kolejną następnego dnia o zwykłej porze. Szczególne grupy: osoby w podeszłym wieku – bez dostosowania dawki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki; nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki; nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - karmienie piersią Ostrożnie: - istotne ryzyko wydłużenia odstępu QT, w tym niekontrolowana lub istotna choroba układu sercowo-naczyniowego: blok serca II lub III stopnia bez rozrusznika w wywiadzie, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowana dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub torsade de pointes w wywiadzie - jednoczesne stosowanie leków o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT - hipokaliemia i hipomagnezemia, wymagające korekty przed leczeniem i w jego trakcie - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A, zwiększającymi ekspozycję na kwizartynib - osoby powyżej 65. roku życia, z częstszym ryzykiem zakażeń zakończonych zgonem we wczesnym okresie leczenia - kobiety w ciąży, ze względu na szkodliwy wpływ na zarodek i płód wykazany w badaniach na zwierzętach

Kwizartynib oraz jego czynny metabolit AC886 metabolizowane są głównie przez CYP3A. Kwizartynib i jego czynny metabolit AC886 są metabolizowane in vitro głównie przez CYP3A. Silne inhibitory CYP3A/P-gp: jednoczesne podanie zwiększa ekspozycję na kwizartynib – ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę przez 28 dni) z pojedynczą dawką zwiększał Cmax i AUCinf kwizartynibu odpowiednio 1,17- i 1,94-krotnie, a zmniejszał Cmax i AUCinf metabolitu AC886 odpowiednio 2,5- i 1,18-krotnie. W stanie stacjonarnym ekspozycja na kwizartynib (Cmax i AUC0-24h) wzrastała odpowiednio 1,86- i 1,96-krotnie, a ekspozycja na AC886 malała odpowiednio 1,22- i 1,17-krotnie. Zwiększona ekspozycja na kwizartynib może nasilać ryzyko toksyczności. Jeśli skojarzenia z silnym inhibitorem CYP3A nie da się uniknąć, konieczne jest zmniejszenie dawki. Do tej grupy należą m.in. itrakonazol, posakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, telitromycyna oraz leki przeciwretrowirusowe – niektóre leki stosowane w zakażeniu HIV mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych (np. rytonawir) lub zmniejszać skuteczność (np. efawirenz, etrawiryna). Umiarkowane inhibitory CYP3A: flukonazol (200 mg dwa razy na dobę przez 28 dni) z pojedynczą dawką zwiększał Cmax kwizartynibu i AC886 odpowiednio 1,11- i 1,02-krotnie, a AUCinf odpowiednio 1,20- i 1,14-krotnie; zmiany tej nie uznano za klinicznie istotną i modyfikacja dawki nie jest zalecana. Silne i umiarkowane induktory CYP3A: znacząco zmniejszają ekspozycję na kwizartynib – efawirenz (dawka wprowadzająca 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), umiarkowany induktor CYP3A, z pojedynczą dawką zmniejszał Cmax i AUCinf kwizartynibu odpowiednio ok. 1,18- i 9,7-krotnie, a Cmax i AUCinf metabolitu AC886 odpowiednio ok. 3,1- i 26-krotnie. Zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do spadku skuteczności, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A. Do silnych induktorów należą m.in. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, rifampicyna oraz ziele dziurawca (Hypericum perforatum); do umiarkowanych – efawirenz, bosentan, etrawiryna, fenobarbital i prymidon. Leki wydłużające odstęp QT: jednoczesne podawanie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT może dodatkowo zwiększać częstość jego wydłużenia. Należą do nich m.in. azolowe leki przeciwgrzybicze, ondansetron, granisetron, azytromycyna, pentamydyna, doksycyklina, moksyfloksacyna, atowakwon, prochlorperazyna i takrolimus – konieczna jest ostrożność przy ich łącznym stosowaniu. Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego: lanzoprazol (inhibitor pompy protonowej) zmniejszał Cmax kwizartynibu 1,16-krotnie, a AUCinf 1,05-krotnie; zmniejszenia wchłaniania nie uznano za klinicznie istotne i modyfikacja dawki nie jest zalecana. Wpływ kwizartynibu na inne leki. Substraty P-gp: skojarzenie z eteksylatem dabigatranu (substrat P-gp) zwiększało Cmax wolnego i całkowitego dabigatranu odpowiednio 1,12- i 1,13-krotnie oraz AUCinf odpowiednio 1,13- i 1,11-krotnie. Kwizartynib jest słabym inhibitorem P-gp i przy jednoczesnym podawaniu substratów P-gp modyfikacja dawki nie jest zalecana. Substraty BCRP: dane in vitro wskazują, że kwizartynib jest inhibitorem BCRP; znaczenie kliniczne nie jest obecnie znane, a przy jednoczesnym podawaniu substratów BCRP należy zachować ostrożność.

Bardzo często: zwiększenie aktywności ALAT (58,9%, stopień 3 lub 4: 12,1%); małopłytkowość (40,0%, w całości stopnia 3 lub 4); niedokrwistość (37,4%, stopień 3 lub 4: 35,5%); neutropenia (21,9%, stopień 3 lub 4: 21,5%). Ze strony przewodu pokarmowego: biegunka (37,0%), nudności (34,0%), ból w jamie brzusznej (29,4%), wymioty (24,5%), niestrawność (11,3%). Ponadto bardzo często: ból głowy (27,5%); zmniejszenie łaknienia (17,4%); obrzęk (18,9%); krwawienie z nosa (15,1%). Wśród zakażeń bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych (18,1%); zakażenia grzybicze (15,1%, stopień 3 lub 4: 5,7%); zakażenia wirusem opryszczki (14,0%); bakteriemia (11,3%, stopień 3 lub 4: 7,2%). Bardzo często również wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (14,0%, stopień 3 lub 4: 3,0%); kwizartynib powoduje wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Często: pancytopenia (2,6%). Niezbyt często (zaburzenia serca): zatrzymanie akcji serca (0,8%) oraz migotanie komór (0,4%). Ciężkie i prowadzące do zgonu: do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych należały neutropenia (3,0%), zakażenia grzybicze (2,3%) i zakażenia wirusem opryszczki (2,3%); zgonem kończyły się zakażenia grzybicze (0,8%) i zatrzymanie akcji serca (0,4%). Kontekst kardiologiczny: wydłużenie odstępu QT wiązało się ze zmniejszeniem dawki u 3,8% pacjentów, wstrzymaniem dawkowania u 2,6% oraz trwałym przerwaniem leczenia u 0,8%; QTcF >500 ms wystąpił u 2,3% pacjentów. Do zatrzymania akcji serca z zarejestrowanym migotaniem komór doszło u dwóch (0,8%) pacjentów, z czego jeden przypadek zakończył się zgonem; w obu przypadkach w kontekście silnej hipokaliemii. Przerwanie i modyfikacja dawkowania: do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze wstrzymaniem dawkowania należały neutropenia (10,6%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT w EKG (2,6%); ze zmniejszeniem dawki – neutropenia (9,1%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT (3,8%); najczęstszym działaniem związanym z trwałym przerwaniem dawkowania była małopłytkowość (1,1%). Populacja w podeszłym wieku: zakażenia zakończone zgonem występowały częściej u osób powyżej 65 lat niż u młodszych pacjentów (13% a 5,7%), szczególnie we wczesnym okresie leczenia.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano potencjalny szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy podaniu w okresie ciąży. Przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia; kobietę w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę – skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy kwizartynib lub jego czynne metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka nie należy karmić piersią w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wskazują na możliwe obniżenie płodności u kobiet i mężczyzn.

Nie wpływa lub wpływa w stopniu nieistotnym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: bezwzględna biodostępność doustna w postaci tabletki wynosiła 71%. Po podaniu doustnym na czczo mediana tmax kwizartynibu wynosi ok. 4 h (zakres 2–8 h), a czynnego metabolitu AC886 5–6 h (zakres 4–120 h). Pokarm nie wpływa istotnie klinicznie na ekspozycję; posiłek zmniejszał Cmax 1,09-krotnie i zwiększał AUCinf 1,08-krotnie, opóźniając tmax o 2 h – zmian tych nie uważa się za klinicznie istotne, można podawać z posiłkiem lub poza porą posiłku. Dystrybucja: wiązanie kwizartynibu i AC886 z białkami osocza in vitro wynosi co najmniej 99%. Średnia geometryczna objętości dystrybucji ok. 275 l. Metabolizm: metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP3A i CYP3A5 na drodze szlaków oksydacyjnych, z powstaniem czynnego metabolitu AC886, który ulega dalszym przemianom przez te same izoenzymy. Eliminacja: średni efektywny okres półtrwania kwizartynibu wynosi 81 h, a AC886 136 h u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AML. Główną drogą eliminacji jest wątroba i drogi żółciowe; wydalanie głównie z kałem (76,3% dawki radioaktywnej). W postaci niezmienionej ok. 4% dawki w kale. Wydalanie nerkowe stanowi poboczną drogę eliminacji; kinetyka liniowa w zakresie dawek 26,5–79,5 mg u zdrowych i 17,7–53 mg u pacjentów z AML. Czynniki bez istotnego wpływu: wiek (18–91 lat), rasa, płeć, masa ciała ani zaburzenia czynności nerek (CLcr 30–89 ml/min) nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: w zaburzeniach łagodnych (klasa A) i umiarkowanych (klasa B wg Childa-Pugha) ekspozycja była podobna (różnica ≤30%), bez wpływu na wiązanie z białkami – brak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Nie zaleca się dostosowywania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klasa C wg Childa-Pugha) nie badano – stosowanie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek: w zaburzeniach łagodnych i umiarkowanych (CLcr 30–89 ml/min) czynność nerek nie wpływała na klirens – brak klinicznie istotnego wpływu, dostosowanie dawki nie jest zalecane. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) nie badano – stosowanie nie jest zalecane. Transportery: kwizartynib jest substratem P-gp, ale nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 ani MRP2. AC886 jest substratem BCRP. Jednoczesne podanie z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A i P-gp) zwiększało Cmax kwizartynibu ok. 1,17-krotnie, co sugeruje minimalny wpływ P-gp. Kwizartynib hamuje BCRP (IC50 in vitro 0,813 µM) – nie można wykluczyć, że w zalecanych dawkach jest inhibitorem tego transportera. Jest inhibitorem UGT1A1 (Ki in vitro 0,78 μM); zwiększa Cmax i AUC raltegrawiru 1,03-krotnie, co nie jest uważane za klinicznie istotne.