Laktuloza

Syntetyczny disacharyd (galaktoza + fruktoza); osmotyczny środek przeczyszczający stosowany w zaparciu oraz w encefalopatii wątrobowej. Przechodzi do jelita grubego w postaci niezmienionej, ponieważ w jelicie cienkim brak enzymów zdolnych do hydrolizy tego dwucukru; tam, pod wpływem bakterii sacharolitycznych, rozkładana jest głównie do kwasu mlekowego. Powstają także niewielkie ilości kwasu octowego i mrówkowego, a ponadto CO2. Działanie przeczyszczające: z przemian kwasu mlekowego powstają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, szybko wchłaniane przez nabłonek okrężnicy; prowadzi to do zwiększenia absorpcji sodu i wody oraz wydzielania dwuwęglanów do światła jelita, przez co wzrasta ciśnienie osmotyczne i następuje lekkie zakwaszenie treści jelita grubego (obniżenie pH z 7 do ok. 5), a to zwiększa zawartość wody w stolcu i powoduje jego rozluźnienie. Miejscowy efekt osmotyczny w okrężnicy zwiększa objętość mas kałowych i pobudza perystaltykę. Efekt pojawia się dopiero po dotarciu do jelita grubego; ze względu na stosunkowo długi czas pasażu przez jelito grube działanie przeczyszczające może wystąpić po 24 do 48 godzinach od podania. Mechanizm w encefalopatii wątrobowej: obniżenie pH treści jelita grubego zmniejsza stężenie amoniaku w świetle jelita, a zwiększa stężenie słabiej wchłaniających się jonów amonowych; dodatkowo rośnie zużycie amoniaku przez bakterie jelitowe i maleje jego absorpcja wskutek skrócenia czasu pasażu; w efekcie znacząco obniża się stężenie amoniaku we krwi, co ma znaczenie zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym i encefalopatią wątrobową. Zakwaszenie powoduje migrację amoniaku (NH3) z krwi do okrężnicy, gdzie zostaje uwięziony w postaci jonu amonowego (NH4+) i wydalany z kałem. Przy większych dawkach znaczne obniżenie pH w okrężnicy zmniejsza wchłanianie jonów amonowych i innych toksycznych związków azotowych, co prowadzi do spadku stężenia amoniaku we krwi i poprawy czynności psychicznej.

Przewlekłe zaparcia; regulacja fizjologicznej czynności okrężnicy. Konieczność zmiękczenia stolca ze względów medycznych: żylaki odbytu, po operacjach w obrębie jelita grubego lub odbytu. Encefalopatia wątrobowa: encefalopatia w przebiegu niewydolności wątroby (stany przedśpiączkowe i śpiączka wątrobowa) u dorosłych.

Podanie doustne; dopuszczone rozcieńczenie (wodą lub sokiem) lub podanie nierozcieńczone; możliwe zmieszanie z wodą, sokami owocowymi lub mlekiem. Pojedynczą dawkę połyka się bez zbyt długiego przetrzymywania w jamie ustnej. Dawkę dobową jednorazową przyjmuje się o stałej porze, np. podczas śniadania. W trakcie leczenia zaleca się wypijanie odpowiedniej ilości płynów (ok. 1,5–2 litrów, tj. 6–8 szklanek) na dobę. Przewlekłe zaparcia / zmiękczenie stolca ze względów medycznych: stosowana w pojedynczej dawce dobowej lub w dwóch dawkach podzielonych; po kilku dniach dawka początkowa może zostać dostosowana do dawki podtrzymującej na podstawie odpowiedzi na leczenie; efekt może wystąpić po kilku dniach (2–3 dni). Dawki dobowe (początkowa; podtrzymująca): - Dorośli i młodzież: 15–45 ml (10,0–30,0 g laktulozy) początkowo, następnie 15–30 ml (10,0–20,0 g); wg innej charakterystyki 20–60 ml (10–30 g) początkowo, następnie 20–40 ml (10–20 g). - Dzieci 7–14 lat: 15 ml (10,0 g) początkowo, podtrzymująco 10–15 ml (6,7–10,0 g); wg innej charakterystyki 20 ml (10 g) początkowo, podtrzymująco 15–20 ml (7,5–10 g). - Dzieci 1–6 lat: 5–10 ml (3,3–6,7 g); wg innej charakterystyki 5–15 ml (2,5–7,5 g). - Niemowlęta poniżej 1 roku: do 5 ml (do 3,3 g); wg innej charakterystyki do 5 ml (do 2,5 g). Wg innego schematu dla przewlekłych zaparć: dorośli – początkowo 20–40 ml/dobę w 1 lub 2 dawkach, po uzyskaniu efektu dawkę ustala się indywidualnie wg potrzeb. Dzieci: 5–15 ml/dobę; dawka początkowa: niemowlęta 2,5 ml/dobę, dzieci do 3 lat 5 ml/dobę, dzieci powyżej 3 lat 15 ml/dobę, następnie stopniowe zwiększanie co 3 dni aż do prawidłowych wypróżnień. Przy wzdęciach brzucha dawkę zmniejsza się do tolerowanej przez dziecko. Encefalopatia wątrobowa / stany przedśpiączkowe i śpiączka wątrobowa: 120–240 ml na dobę w 3–4 dawkach; dawkę ustala się indywidualnie, zmieniając co 1–2 dni, tak aby liczba wypróżnień na dobę wynosiła 2 do 3. Wg innej charakterystyki: początkowo 3–4 razy na dobę po 30–45 ml, z korektą co 1–2 dni do 2–3 wypróżnień na dobę; wg jeszcze innej 3–4 razy na dobę po 40–60 ml u dorosłych, przy czym dawkę ustala się indywidualnie, zmieniając co 2–3 dni, tak aby liczba luźnych stolców nie przekraczała 2–3 na dobę. Duże dawki stosowane w encefalopatii wątrobowej mogą wywoływać biegunkę. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami nerek i wątroby brak specjalnych zaleceń dawkowania ze względu na niewielkie narażenie ogólnoustrojowe; wchłanianie z przewodu pokarmowego wynosi 0,2%, dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania w niewydolności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci (do 18 lat) z encefalopatią wątrobową nie zostały ustalone.

Obniżając pH w okrężnicy, laktuloza może inaktywować leki, których uwalnianie zależy od pH jelitowego. Ponieważ laktuloza obniża pH w okrężnicy, leki, których uwalnianie zależne jest od pH, mogą ulegać inaktywacji. Leki zobojętniające kwas solny: jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającymi kwas solny może hamować obniżanie przez laktulozę pH treści jelitowej. Doustne leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. acenokumarolem, fenprokumonem) nasila działanie tych leków. Droperidol: jednoczesne stosowanie z droperidolem zwiększa ryzyko wywołania przez laktulozę hipokalemii i hipomagnezemii oraz nasila ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odcinka QT, arytmia komorowa typu torsades de pointes i zatrzymanie akcji serca). Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie z glikozydami naparstnicy może nasilać ich działanie na skutek obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza podczas stosowania laktulozy w dużych dawkach. Korzeń lukrecji: zwiększa ryzyko hipokaliemii. Utrata potasu: laktuloza może nasilić utratę potasu spowodowaną przez inne leki (środki moczopędne, kortykosteroidy i amfoterycynę B). Fruktoza/sorbitol: należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol).

Zaparcia (dawki przeczyszczające): zwłaszcza w początkowym okresie podawania łagodne, przemijające wzdęcia, bóle brzucha, niekiedy nudności; bardzo rzadko biegunka, ustępująca po pierwszych 5 godzinach od rozpoczęcia leczenia. W trakcie kilku pierwszych dni leczenia mogą występować wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zwykle ustępujące po kilku dniach. Przy dawkach większych niż zalecane może pojawić się ból brzucha i biegunka – wskazane zmniejszenie dawki. Encefalopatia wątrobowa (duże dawki): wzdęcia, bóle brzucha, nudności, biegunka; pojedyncze przypadki odmy pęcherzykowej jelit. Zaburzenia metaboliczne: hipokaliemia oraz hiponatremia; wg innych danych hipokaliemia oraz zwiększenie stężenia sodu powyżej normy (hipernatremia). Częstość nieznana – reakcje nadwrażliwości; ze strony skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd, pokrzywka. Wg danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo – bardzo często: biegunka; często: wzdęcia, bóle brzucha, nudności, wymioty; ponadto zaburzenia równowagi elektrolitowej w wyniku biegunki oraz – z częstością niezbyt częstą – reakcje nadwrażliwości oraz wysypka, świąd, pokrzywka. U dzieci spodziewany jest taki sam profil bezpieczeństwa u dzieci jak i u dorosłych. Dodatkowo: możliwy dyskomfort w jamie brzusznej związany ze wzdęciami lub kurczami; po dużych dawkach sporadycznie zgłaszano nudności i wymioty. Długotrwałe stosowanie lub nadmierne dawkowanie może prowadzić do biegunki z nadmierną utratą wody i elektrolitów, zwłaszcza potasu. Zgłaszano hipernatremię. Opisano ciężką kwasicę mleczanową u pacjenta z niedrożnością porażenną otrzymującego laktulozę z powodu encefalopatii wątrobowej.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na laktulozę jest niewielka, dlatego nie przewiduje się wpływu na ciążę; może być stosowana w czasie ciąży. W badaniach reprodukcyjnych u zwierząt (myszy, szczury, króliki) przy dawkach 2–6 razy większych od zwykłej dawki doustnej u ludzi nie stwierdzono teratogennego działania laktulozy oraz wpływu na reprodukcję. Podanie myszom między 6. a 15. dniem ciąży, w dawkach 10–20 razy większych niż u ludzi, nie wykazało działania na liczbę i masę płodów oraz zdolność potomstwa do życia; nie obserwowano resorpcji płodów ani wad wrodzonych szkieletu i trzewi. U szczurów otrzymujących laktulozę w dawce 6 ml/kg mc. przez 3 cykle kojarzenia par nie obserwowano występowania wad wrodzonych u potomstwa, wpływu na przebieg ciąży, liczbę żywych urodzeń, wielkość miotu oraz masę urodzeniową i masę ciała zwierząt w momencie odstawienia; zarówno u rodziców, jak i u potomstwa nie obserwowano działań niepożądanych. U królików wykazano brak wpływu na częstość zapłodnienia, liczebność miotów, masę ciała płodów i noworodków oraz brak działania embriotoksycznego i teratogennego, tj. brak ciężkich wad wrodzonych, mniejszych anomalii oraz wad szkieletu. Nie prowadzono jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku stosowania w ciąży. Laktacja: dozwolony – ze względu na niewielką ogólnoustrojową ekspozycję kobiety karmiącej na laktulozę nie przewiduje się wpływu na noworodka (niemowlę) podczas karmienia piersią; może być stosowana podczas karmienia piersią. Płodność: nie przewiduje się wpływu na płodność, ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym wchłania się w niewielkim stopniu z przewodu pokarmowego; przechodzi zasadniczo w postaci niezmienionej do jelita grubego. Po dawce do 25 g u osób zdrowych lub chorych na cukrzycę we krwi stwierdzano jedynie śladowe ilości. Metabolizm: około 99% dawki jest metabolizowane w okrężnicy przez bakterie jelitowe, głównie Lactobacillus spp. i Bifidobacterium spp., do kwasów organicznych i gazów. Głównym metabolitem pośrednim jest kwas mlekowy, z którego powstają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (octowy, bursztynowy, masłowy). Pozostałe metabolity to inne kwasy organiczne (pirogronowy, bursztynowy, mrówkowy) oraz gazy: wodór, siarkowodór, dwutlenek węgla i metan. Nie jest hydrolizowana przez laktazę i nie hamuje jej aktywności wobec laktozy. Eliminacja: niewielkie ilości niezmienionej laktulozy pojawiają się w moczu – po doustnym podaniu dorosłym 8 g wykryto w ciągu 24 h mniej niż 0,4%, a po 97 g ok. 2% dawki. U dzieci zdrowych oraz chorych na celiakię wydalanie z moczem niezmienionej laktulozy nie przekracza 3% podanej dawki.