Lekanemab

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciw otępieniu; kod ATC N06DX04. Lekanemab to humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 wiążące zagregowane rozpuszczalne i nierozpuszczalne formy beta-amyloidu, redukujące blaszki beta-amyloidu. W sposób zależny od czasu zmniejsza agregację blaszek beta-amyloidu w porównaniu z placebo. Wzrostowi ekspozycji na lekanemab towarzyszą zmiany biomarkerów: Aβ1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym, stosunku Aβ42/40 w osoczu oraz p-tau181 w osoczu.

Wczesna choroba Alzheimera u dorosłych – łagodne upośledzenie funkcji poznawczych oraz łagodne otępienie spowodowane chorobą Alzheimera. Kwalifikują się wyłącznie osoby niebędące nosicielami genu apolipoproteiny E ε4 (ApoE ε4) albo heterozygoty z potwierdzoną patologią amyloidu.

Dawka: 10 mg/kg mc. we wlewie dożylnym raz na 2 tygodnie. Przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego; wlew trwa około 1 godziny. Przed podaniem wymaga rozcieńczenia. Przy pierwszej infuzji: obserwacja przez około 2,5 godziny po zakończeniu wlewu pod kątem objawów reakcji związanych z infuzją. Pominięta dawka: w razie pominięcia infuzji następną dawkę podać tak szybko, jak to możliwe. Przerwanie leczenia: należy przerwać przy progresji do choroby Alzheimera o nasileniu umiarkowanym. Co około 6 miesięcy ocena funkcji poznawczych i objawów klinicznych w celu stwierdzenia progresji do umiarkowanego otępienia i (lub) braku skuteczności oraz decyzji o ewentualnym przerwaniu. Modyfikacje przy ARIA-E: dawkowanie można kontynuować w przypadkach bezobjawowych, łagodnych ARIA-E w ocenie radiograficznej. Wstrzymanie dawkowania przy objawowych ARIA-E albo umiarkowanych lub ciężkich ARIA-E radiologicznie. Kontrolne MRI 2–4 miesiące po identyfikacji; wznowienie po radiologicznym ustąpieniu zmian i ustąpieniu objawów, zależne od oceny klinicznej. Po drugim wystąpieniu objawowych ARIA-E albo umiarkowanych lub ciężkich ARIA-E radiologicznie – leczenie przerwać. Modyfikacje przy ARIA-H: dawkowanie można kontynuować w przypadkach bezobjawowych, łagodnych ARIA-H w ocenie radiograficznej. Wstrzymanie przy objawowych łagodnych lub umiarkowanych ARIA-H albo umiarkowanych ARIA-H radiologicznie. Kontrolne MRI 2–4 miesiące po identyfikacji; wznowienie po radiologicznej stabilizacji i ustąpieniu objawów, zależne od oceny klinicznej. Przy ciężkich objawowych ARIA-H lub ciężkich ARIA-H radiologicznie – trwałe przerwanie. Krwotok śródmózgowy: trwałe przerwanie leczenia w razie krwotoku śródmózgowego o średnicy większej niż 1 cm. Monitorowanie MRI: przed rozpoczęciem leczenia aktualne (z ostatnich 6 miesięcy) podstawowe MRI mózgu w celu oceny wcześniejszych ARIA. Badanie MRI przed 3., 5., 7. i 14. infuzją. MRI wykonać w ciągu około tygodnia przed planowaną infuzją i przeanalizować przed jej podaniem. Populacje szczególne: bez dostosowania dawki w wieku ≥65 lat. Bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewystarczająco kontrolowane zaburzenia krzepnięcia krwi - wcześniejszy krwotok śródmózgowy stwierdzony w MRI przed leczeniem - więcej niż 4 mikrokrwotoki w MRI przed leczeniem - syderoza powierzchowna w MRI przed leczeniem - obrzęk naczynioruchowy lub inne objawy sugerujące mózgową angiopatię amyloidową (CAA) w MRI przed leczeniem - rozpoczynanie leczenia u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe - homozygotyczni nosiciele ApoE ε4, ze względu na większą częstość ARIA objawowych, ciężkich i nawracających Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego, skurczu oskrzeli i anafilaksji, mogących mieć ciężki przebieg - ryzyko nieprawidłowości związanych z amyloidem w obrazowaniu (ARIA), które rzadko mogą przebiegać jako poważne i zagrażające życiu zdarzenia, w tym napad i stan padaczkowy - ryzyko krwotoków śródmózgowych o średnicy większej niż 1 cm - czynniki wskazujące na zwiększone ryzyko krwotoku śródmózgowego - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych u pacjenta już leczonego, z ryzykiem krwotoków śródmózgowych, w tym śmiertelnych - wyniki neuroobrazowe sugerujące tętniak lub malformację naczyniową, potencjalnie zwiększające ryzyko krwotoku śródmózgowego - przemijające napady niedokrwienne (TIA), udar lub napady drgawkowe w ciągu 12 miesięcy w wywiadzie, ze względu na nieznane bezpieczeństwo i skuteczność - niewystarczająco kontrolowane zaburzenia immunologiczne lub wymagające immunoglobulin, ogólnoustrojowych przeciwciał monoklonalnych, leków immunosupresyjnych lub plazmaferezy - choroba Alzheimera dziedziczona autosomalnie dominująco lub zespół Downa, z możliwym wyższym wskaźnikiem CAA i ARIA - ryzyko reakcji związanych z infuzją, zwłaszcza przy pierwszej infuzji

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Eliminacja odbywa się prawdopodobnie typowymi szlakami degradacji immunoglobulin, a na klirens nie powinny wpływać jednocześnie stosowane leki drobnocząsteczkowe; nie oczekuje się interakcji farmakokinetycznych z podawanymi równolegle lekami. Ryzyko krwotoku śródmózgowego może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych.

Bardzo często: reakcje związane z infuzją; ból głowy; ARIA (nieprawidłowości obrazowe związane z amyloidem), w tym ARIA-H oraz mikrokrwotok mózgowy ≤10. Reakcje związane z infuzją zaobserwowano u 26% pacjentów, u 75% z nich podczas pierwszej infuzji. Były w większości łagodne lub umiarkowane, a ciężkie odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Objawy obejmują gorączkę i objawy grypopodobne (dreszcze, bóle uogólnione, uczucie drżenia i bóle stawów), nudności, wymioty, niedociśnienie, nadciśnienie i desaturację tlenu. Często: reakcje nadwrażliwości; opóźnione reakcje nadwrażliwości; objawowe ARIA-H; mikrokrwotok mózgowy >10; syderoza powierzchowna; ARIA-E oraz objawowe ARIA-E; migotanie przedsionków; nudności. Reakcje opóźnione wystąpiły 24 godziny po infuzji. Reakcje nadwrażliwości obejmują obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksję, wysypkę i ból głowy; opóźnione reakcje nadwrażliwości obejmują wysypkę, ból głowy, katar, nieżyt nosa i wypadanie włosów. Zaobserwowano śmiertelne przypadki krwotoku śródmózgowego. Niezbyt często: krwotok śródmózgowy >1 cm. ARIA – charakterystyka: większość przypadków ARIA-E przebiega bezobjawowo. Zgłaszane objawy związane z ARIA-E obejmowały ból głowy, splątanie, zawroty głowy i nudności, a także ogniskowe deficyty neurologiczne. Objawowe ARIA obejmują częste bóle głowy oraz rzadkie: splątanie, zmiany widzenia (diplopia, efekt olśnienia, widzenie niewyraźne, zmniejszona ostrość widzenia, upośledzenie widzenia), zawroty głowy, nudności, trudności w chodzeniu i napady drgawkowe. Większość przypadków ARIA-H również przebiega bezobjawowo. ARIA-H i ARIA-E mogą występować jednocześnie. Większość zdarzeń ARIA-E wystąpiła na początku leczenia (w okresie podania pierwszych 7 dawek), choć mogą pojawić się w dowolnym momencie, a u pacjenta może wystąpić więcej niż jeden epizod. Krwotoki śródmózgowe o średnicy większej niż 1 cm odnotowano u 0,5% pacjentów. Ryzyko ARIA a genotyp: z wyjątkiem zdarzeń ARIA profil bezpieczeństwa był taki sam dla wszystkich genotypów. Częstość występowania ARIA była niższa u osób niebędących nosicielami i heterozygot niż u homozygot ApoE ε4. Inne: podczas leczenia zgłaszano napady drgawkowe, w tym stan padaczkowy.

Brak danych dotyczących stosowania lekanemabu u kobiet w ciąży oraz danych z badań na zwierzętach w celu oceny ryzyka stosowania w okresie ciąży. Ludzkie IgG przenikają przez łożysko po pierwszym trymestrze, dlatego lekanemab może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Wpływ na rozwijający się płód pozostaje nieznany. Stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy zweryfikować status ciąży. Konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Laktacja: brak danych dotyczących obecności lekanemabu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na produkcję mleka. Ludzkie IgG są wydzielane do mleka w pierwszych dniach po porodzie, po czym ich stężenie szybko spada do niskiego poziomu. Wpływ takiej ekspozycji na niemowlę jest nieznany i nie można wykluczyć ryzyka. Wymagana decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze maszyn w razie wystąpienia zawrotów głowy lub dezorientacji podczas leczenia.

Farmakokinetyka liniowa. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,3–15 mg/kg mc. po podaniu pojedynczej dawki. Stan stacjonarny osiągany po 6 tygodniach leczenia dawką 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, kumulacja ogólnoustrojowa ok. 1,4-krotna. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym śr. 5,52 l. Metabolizm i eliminacja: przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw rozpuszczalnym i nierozpuszczalnym zagregowanym formom beta-amyloidu. Rozkładane przez enzymy proteolityczne w taki sam sposób jak endogenne IgG. Klirens 0,370 l/dobę; końcowy okres półtrwania 5–7 dni. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: eliminacja typowymi szlakami degradacji immunoglobulin – zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie powinny wpływać na klirens ogólnoustrojowy. Biomarkery czynności wątroby (ALT, AST, ALP, bilirubina całkowita) oraz klirens kreatyniny nie wpływały na parametry farmakokinetyczne.