Leniolisib

Lek immunostymulujący; kod ATC L03AX22. Selektywny inhibitor PI3Kδ – blokuje aktywne miejsce wiązania kinazy. Warianty nabycia funkcji genu podjednostki katalitycznej p110δ (APDS1) oraz warianty utraty funkcji podjednostki regulatorowej p85α (APDS2) prowadzą do nadaktywnej sygnalizacji PI3Kδ, ze zwiększoną produkcją (3,4,5)-trisfosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) i fosforylowanej kinazy białkowej B (pAkt). Hamowanie PI3Kδ zmniejsza produkcję PIP3, ogranicza nadaktywność szlaku Akt/mTOR i normalizuje niedobory oraz rozregulowanie populacji limfocytów B i T.

Zespół aktywowanej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu delta (APDS) – u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 45 kg.

Terapię inicjuje lekarz doświadczony w leczeniu pierwotnych niedoborów odporności. Terapia musi zostać zainicjowana przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pierwotnych niedoborów odporności. Dorośli i młodzież ≥12 lat o masie ≥45 kg: dawka zalecana wynosi 70 mg dwa razy na dobę z około 12-godzinnym odstępem. Leczenie kontynuuje się tak długo, jak długo stwierdza się korzyści, lub do momentu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięta dawka: jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło więcej niż 6 godzin, należy ją pominąć i przyjąć kolejną zgodnie z planem. Wymioty: jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia leniolisibu dojdzie do wymiotów, należy przyjąć kolejną tabletkę najszybciej, jak to możliwe. Jeśli do wymiotów dojdzie po ponad godzinie od przyjęcia, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha). Dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała poniżej 45 kg. Sposób podania: doustnie. Można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku; tabletki połyka się w całości; nie należy ich dzielić, kruszyć ani rozgryzać i żuć. Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego: przy przewlekłym stosowaniu miejscowo działających środków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego środek taki przyjmuje się 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu leniolisibu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rzadkie dziedziczne zaburzenia nietolerancji galaktozy, całkowity brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (zwiększenie ekspozycji na leniolisib) - jednoczesne stosowanie silnych i umiarkowanie silnych induktorów CYP3A4 (zmniejszenie skuteczności) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów BCRP (zwiększone ryzyko działań niepożądanych) - jednoczesne stosowanie substratów OATP1B1, OATP1B3 i BCRP (np. rosuwastatyny) - jednoczesne stosowanie substratów OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatu) - jednoczesne stosowanie substratów UGT1A1

Metabolizm leniolisibu zachodzi głównie na drodze utleniania – hydroksylacji i dealkilacji – przez izoenzymy CYP, w przeważającej mierze CYP3A4 (95,4%). Leki wpływające na ekspozycję leniolisibu: jednoczesne podanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, dwukrotnie zwiększyło ekspozycję na leniolisib. Należy unikać kojarzenia z silnymi inhibitorami CYP3A4 – m.in. kobicystatem, danoprewirem, elwitegrawirem, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, ombitaswirem, parytaprewirem, posakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, typranawirem, troleandomycyną, worykonazolem. Silne i umiarkowanie silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać ekspozycję na leniolisib, a w konsekwencji jego skuteczność. Zaleca się unikanie skojarzenia – m.in. z awasymibem, karbamazepiną, mitotanem, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem zwyczajnym, bosentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafenilem, nafcyliną. Leniolisib jest substratem transportera BCRP. Silne inhibitory BCRP mogą zwiększać ekspozycję na leniolisib, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych; należy unikać kojarzenia z takimi inhibitorami – np. kurkuminą, cyklosporyną. Ze względu na rozpuszczalność zależną od pH – mniejszą przy wyższych wartościach pH – miejscowo działające leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, np. produkty na bazie magnezu, aluminium i wapnia oraz wodorowęglan sodu, należy przyjmować 2 godziny przed lub 2 godziny po leniolisibie. Wpływ leniolisibu na inne leki: w odniesieniu do substratów OATP1B1, OATP1B3 i BCRP leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę; należy unikać kojarzenia z takimi substratami, m.in. rosuwastatyną, pitawastatyną, letermowirem. Leniolisib jest inhibitorem OAT3 i może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na jego substraty, np. adefowir, barycytynib, bumetanid, cefaklor, ceftyzoksym, cyprofloksacynę, famotydynę, furosemid, metotreksat, karboksylan oseltamiwiru, benzylopenicylinę, tenofowir. Ekspozycja na furosemid wzrosła 1,4-krotnie przy jednoczesnym podaniu. Szczególnie należy unikać substratów OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. metotreksatu. In vitro leniolisib jest inhibitorem UGT1A1; mimo że istotne interakcje kliniczne nie są spodziewane, należy unikać kojarzenia z substratami UGT1A1, np. irynotekanem. Antykoncepcja hormonalna: podanie z pojedynczą dawką doustnego środka zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel zwiększyło ekspozycję na etynyloestradiol o około 30%, bez wpływu na ekspozycję na lewonorgestrel. Jest mało prawdopodobne, aby ten wzrost zmniejszył skuteczność antykoncepcyjną złożonego doustnego środka.

Bardzo często: ból głowy, wymioty, zwiększenie masy ciała oraz łysienie; obniżenie liczby neutrofili. Często: dyspepsja, atopowe zapalenie skóry (w tym wyprysk), wysypka, zmęczenie. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, obejmujące świąd, zaczerwienienie skóry, pokrzywkę, wysypkę oraz trudności w oddychaniu lub przełykaniu. Neutropenia o charakterze przemijającym: u ok. 33% leczonych bezwzględna liczba neutrofili spadała okresowo do wartości między 500 a 1500 komórek/μl. Dzieci i młodzież: częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną. Dane z badań na zwierzętach wskazują na możliwy szkodliwy wpływ na płód. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy leniolisib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie danych farmakodynamicznych/toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie leniolisibu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; podczas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Stan stacjonarny osiągany po około 2–3 dniach leczenia. Wchłanianie: szybkie na czczo, z medianą tmax ok. 1 godziny po podaniu. Tmax niezależny od dawki i niezmienny po wielokrotnym podaniu doustnym. Wpływ pokarmu: wysokotłuszczowy posiłek opóźnia wchłanianie (tmax) o 3 h (z 0,64 h na czczo do 3,51 h po posiłku) i zmniejsza Cmax średnio o 41%, bez wpływu na stopień wchłaniania (AUC). Wpływ pokarmu nie jest uznawany za klinicznie istotny. Dystrybucja: dwuwykładniczy spadek stężenia w osoczu, wskazujący na opóźnioną dystrybucję do tkanek obwodowych. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej 33–57 l – umiarkowana do niskiej. Stosunek krew/osocze in vitro u ludzi 0,643. Metabolizm: w ok. 60% metabolizowany wątrobowo, głównie przez CYP3A4 (95,4% pierwotnego metabolizmu oksydacyjnego), z niewielkim udziałem CYP3A5 (3,5%), CYP1A2 (0,7%) i CYP2D6 (0,4%). Możliwy udział CYP1A1 w biotransformacji pozawątrobowej. Nie można wykluczyć wydzielania jelitowego przez BCRP oraz pozawątrobowego CYP1A1 jako dróg wydalania. Okres półtrwania: pozorny końcowy t1/2 ok. 10 godzin; przy dawkowaniu dwa razy na dobę co ok. 12 h kumulacja ok. 1,4-krotna (zakres 1,0–2,2), zgodnie z efektywnym t1/2 ok. 7 godzin. Eliminacja: bilans masowy doustnej dawki 70 mg 14C-leniolisibu 92,5% (SD 2,3%) po 168 h. Wydalany głównie z kałem (67,0%), z moczem ok. 25,5%. Ok. 70% odzyskane w ciągu 48 godzin. Linearność: farmakokinetyka liniowa względem dawki (20–140 mg dwa razy na dobę oraz pojedyncze dawki 10–400 mg/dobę) i czasu. Właściwości farmakokinetyczne u uczestników zdrowych i pacjentów z APDS są podobne.