Letermowir

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego, działający bezpośrednio na wirusy; kod ATC J05AX18. Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów. Geny UL51, UL56 i UL89 CMV kodują podjednostki terminazy DNA CMV. Działanie przeciwwirusowe: średnia wartość EC50 letermowiru wobec licznych klinicznych izolatów CMV w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM). Oporność wirusa: mutanty CMV ze zmniejszoną wrażliwością na letermowir potwierdzono w hodowli komórkowej. Oporność krzyżowa: występowanie oporności krzyżowej z produktami leczniczymi o innym mechanizmie działania jest mało prawdopodobne. Letermowir wykazuje pełną aktywność przeciwko populacjom wirusa, w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet). Panel rekombinowanych szczepów CMV z substytucjami nadającymi oporność na letermowir wykazywał pełną wrażliwość na cydofowir, foskarnet i gancyklowir, z wyjątkiem rekombinowanego szczepu z substytucją E237G w obrębie pUL56, która powoduje 2,1-krotne zmniejszenie wrażliwości na gancyklowir w porównaniu z wirusem typu dzikiego. Elektrofizjologia: letermowir nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie nawet w dawce 960 mg podanej dożylnie, przy której osiągnięte stężenia w osoczu w przybliżeniu dwukrotnie przewyższały stężenia po podaniu dożylnie dawki 480 mg.

Zapobieganie reaktywacji cytomegalowirusa (CMV) i rozwojowi choroby u dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 5 kg, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Zapobieganie chorobie CMV u dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg, seronegatywnych względem CMV, którzy otrzymali przeszczep nerki od seropozytywnego względem CMV dawcy [D+/R-].

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w opiece nad pacjentami po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepieniu nerki. Postacie i zamienność. Dostępny doustnie (tabletki powlekane 240 mg i 480 mg oraz granulat 20 mg i 120 mg w saszetce) oraz jako koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (240 mg i 480 mg). Tabletki, granulat w saszetce i koncentrat do infuzji mogą być stosowane zamiennie według uznania lekarza. Dostosowanie dawki może być konieczne u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg w przypadku zmiany leczenia z postaci doustnej na postać dożylną. Profilaktyka po HSCT. Stosowanie należy rozpocząć po HSCT; można je rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 28 dni po HSCT. Profilaktykę należy kontynuować przez 100 dni po HSCT. Przedłużone stosowanie powyżej 100 dni może być korzystne u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem późnej reaktywacji CMV. Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dłużej niż 200 dni. Dorośli oraz dzieci i młodzież ≥30 kg (biorcy HSCT): zalecana dawka 480 mg raz na dobę – w postaci jednej tabletki 480 mg lub dwóch tabletek 240 mg. Przy jednoczesnym podawaniu z cyklosporyną dawkę należy zmniejszyć do 240 mg raz na dobę. Jeśli cyklosporynę włączono po rozpoczęciu terapii – kolejną dawkę zmniejszyć do 240 mg raz na dobę; jeśli cyklosporynę odstawiono – kolejną dawkę zwiększyć do 480 mg raz na dobę; przy czasowym wstrzymaniu cyklosporyny z powodu jej dużych stężeń we krwi dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież ≥15 kg do <30 kg (biorcy HSCT, postać doustna): zalecana dawka 240 mg raz na dobę, w postaci jednej tabletki 240 mg. Przy jednoczesnym podawaniu doustnym z cyklosporyną dawkę zmniejszyć do 120 mg raz na dobę. Włączenie cyklosporyny po rozpoczęciu terapii – kolejną dawkę zmniejszyć do 120 mg raz na dobę; odstawienie cyklosporyny – zwiększyć do 240 mg raz na dobę; czasowe wstrzymanie cyklosporyny z powodu dużych stężeń – bez dostosowania dawki. Dzieci i młodzież <30 kg (biorcy HSCT, postać dożylna): dawkę podawać raz na dobę. Dobowa dawka dożylna (bez cyklosporyny lub z cyklosporyną): od 15 kg do poniżej 30 kg – 120 mg; od 7,5 kg do poniżej 15 kg – 60 mg; od 5 kg do poniżej 7,5 kg – 40 mg. Przy jednoczesnym podaniu dożylnym z cyklosporyną nie ma konieczności dostosowania dawki. Przeszczepienie nerki. Stosowanie należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i nie później niż 7 dni po przeszczepieniu nerki i kontynuować przez 200 dni po przeszczepieniu. Dorośli oraz dzieci i młodzież ≥40 kg: zalecana dawka 480 mg raz na dobę – w postaci jednej tabletki 480 mg albo dwóch tabletek 240 mg. Przy jednoczesnym podawaniu z cyklosporyną dawkę zmniejszyć do 240 mg raz na dobę. Włączenie cyklosporyny po rozpoczęciu terapii – kolejną dawkę zmniejszyć do 240 mg raz na dobę; odstawienie cyklosporyny – zwiększyć do 480 mg raz na dobę; czasowe wstrzymanie cyklosporyny z powodu dużych stężeń – bez dostosowania dawki. Pominięcie dawki. Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej; jeśli zbliża się pora kolejnej dawki, pominąć nieprzyjętą i wrócić do zwykłego schematu; nie podwajać kolejnej dawki ani nie przekraczać dawki przepisanej. Szczególne grupy pacjentów. Wiek podeszły – bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby łagodne do umiarkowanych (klasa A–B wg Childa-Pugha) – bez dostosowania dawki; w ciężkich (klasa C) nie zaleca się stosowania. Nie zaleca się stosowania przy jednoczesnym występowaniu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby i umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek łagodne, umiarkowane i ciężkie – bez dostosowania dawki. Nie można ustalić zaleceń dawkowania w schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej lub niewymagającej dializy; skuteczności i bezpieczeństwa w ESRD nie wykazano. Postać dożylna zawiera hydroksypropylobetadeks. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) lub u małych dzieci (poniżej 2 lat) może dojść do jego akumulacji; w tych grupach należy stale monitorować stężenie kreatyniny w osoczu. Dzieci i młodzież. Jeśli to możliwe, podawanie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 4 tygodnie. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u biorców HSCT o masie ciała poniżej 5 kg oraz u biorców przeszczepu nerki o masie ciała poniżej 40 kg – dane niedostępne, a ekstrapolacja danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych nie pozwoliła ustalić zaleceń dawkowania u biorców przeszczepu nerki o masie poniżej 40 kg. Sposób podania. Postać doustna: tabletkę połyka się w całości, niezależnie od posiłku; nie należy jej dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ nie badano tych sposobów podawania. Postać dożylna – wyłącznie do podania dożylnego; koncentrat wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Rozcieńczony roztwór musi być podawany przez sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona i nie wolno go podawać przez inny filtr. Po rozcieńczeniu podaje się go w trwającym około 60 minut wlewie dożylnym przez wkłucie obwodowe lub centralne, podając całą zawartość worka.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne podawanie z pimozydem - jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu - jednoczesne podawanie z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) - przy skojarzeniu z cyklosporyną równoczesne stosowanie dabigatranu, atorwastatyny, symwastatyny, rozuwastatyny lub pitawastatyny Ostrożnie: - substraty CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna), z uwagi na możliwość zwiększenia ich stężeń w osoczu - skojarzenie z cyklosporyną, takrolimusem lub syrolimusem, z koniecznością wzmożonego monitorowania stężeń przez pierwsze 2 tygodnie po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia oraz po zmianie drogi podania - skojarzenie z worykonazolem, z zalecanym monitorowaniem stężeń terapeutycznych - skojarzenie z dabigatranem, którego należy unikać ze względu na ryzyko osłabienia jego skuteczności - skojarzenie z substratami OATP1B1/3, w tym wieloma statynami, z uwagi na możliwość zwiększenia ich stężeń w osoczu

Najczęstsze działania niepożądane to nudności (7,2%), biegunka (2,4%) i wymioty (1,9%). Objawami najczęściej prowadzącymi do zakończenia leczenia były nudności (1,6%), wymioty (0,8%) i ból brzucha (0,5%). Zaburzenia żołądka i jelit – często: nudności, biegunka, wymioty; niezbyt często: ból brzucha. Niezbyt często: nadwrażliwość; zmniejszony apetyt; zaburzenia smaku, ból głowy; zawroty głowy; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej; skurcze mięśni; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; zmęczenie, obrzęk obwodowy. U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 18 lat działania niepożądane były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych z zastosowaniem letermowiru u osób dorosłych.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo wstrzymaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie stwierdzono wpływu na płodność samic szczurów. U samców szczurów obserwowano nieodwracalny toksyczny wpływ na jądra oraz zaburzenia płodności, których nie stwierdzono u samców myszy ani małp.

Możliwy niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wynika z obserwowanych w trakcie leczenia zmęczenia i zawrotów głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko, Tmax od 1,5 do 3,0 godzin, ze zmniejszaniem stężenia w sposób dwufazowy. Ekspozycja rośnie w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki (doustnie i dożylnie), prawdopodobnie wskutek nasycenia/autohamowania OATP1B1/3. Stan stacjonarny osiągany po 9–10 dniach; współczynnik kumulacji dla AUC 1,2, dla Cmax 1. Biodostępność zależna od populacji i współpodania cyklosporyny: u dorosłych biorców HSCT po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny ok. 35%, u dorosłych biorców przeszczepu nerki ok. 60% (480 mg doustnie bez cyklosporyny), a po doustnym podaniu 240 mg raz na dobę z cyklosporyną ok. 85%. Cyklosporyna zwiększa stężenia w osoczu wskutek zahamowania OATP1B. Wpływ pokarmu: standardowy posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny nie zmienia AUC tabletki, zwiększa Cmax o ok. 30%; postać tabletki może być podawana niezależnie od pokarmu. Granulat z miękkim pokarmem (budyń, mus jabłkowy) zwiększa AUC o ok. 13% i 20%, a Cmax o ok. 25% i 33%. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u dorosłych biorców HSCT ok. 45,5 l; wiązanie z białkami osocza in vitro w wysokim stopniu (98,2%), niezależnie od stężenia (3–100 mg/l). Współczynnik podziału krew/osocze in vitro 0,56. W badaniach przedklinicznych najwyższe stężenia w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie, małe w mózgu. Metabolizm: w osoczu występuje głównie w postaci niezmienionej (96,6%), bez istotnych metabolitów; częściowo eliminowany przez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UGT1A1/1A3. Eliminacja: średni pozorny okres półtrwania po podaniu dożylnym 480 mg u zdrowych dorosłych ok. 12 godzin. Główne drogi eliminacji to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja; z udziałem wątrobowych transporterów wychwytu OATP1B1 i 3, następnie glukuronidacja przez UGT1A1/3. Pozorny klirens w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 480 mg u dorosłych biorców HSCT 4,84 l/h (zmienność międzyosobnicza 24,6%). Wydalanie: 93,3% radioaktywności odzyskiwane w kale; wydalany głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie ok. 6% dawki jako acylowany glukuronian (niestabilny w kale). Wydalanie z moczem nieistotne. Zaburzenia czynności wątroby: u dorosłych z umiarkowanymi (klasa B Childa-Pugha, 7–9 pkt) i ciężkimi (klasa C, 10–15 pkt) zaburzeniami AUC niezwiązanego letermowiru odpowiednio ok. 81% większe i 4-krotnie większe niż u zdrowych. Zmiany w umiarkowanych zaburzeniach wątroby nieistotne klinicznie. U pacjentów z jednoczesnymi umiarkowanymi zaburzeniami wątroby oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek stężenie niezwiązanego letermowiru może się znacząco zwiększyć. Zaburzenia czynności nerek: u dorosłych z umiarkowanymi (eGFR 31,0–56,8 ml/min/1,73 m²) i ciężkimi (eGFR 11,9–28,1 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami AUC niezwiązanego letermowiru odpowiednio ok. 115% i 81% większe niż u zdrowych – zmiany nieistotne klinicznie. Nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). U biorców przeszczepu nerki AUC większe o ok. 12%, 27% i 35% odpowiednio przy łagodnych (CrCl ≥60 do <90 ml/min), umiarkowanych (CrCl ≥30 do <60 ml/min) i ciężkich (CrCl ≥15 do <30 ml/min) zaburzeniach – bez znaczenia klinicznego. Czynniki demograficzne: wpływ masy ciała, rasy oraz płci i wieku na farmakokinetykę nie jest istotny klinicznie; nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek. Ekspozycje u dzieci i młodzieży po HSCT w poszczególnych przedziałach masy ciała mieściły się w zakresie referencyjnym dla dorosłych.