Leuprorelina

Analog gonadoliberyny (LHRH); syntetyczny nonapeptydowy agonista naturalnie występującej gonadoliberyny. Analog gonadoreliny o zbliżonych właściwościach. Mechanizm: syntetyczny analog uwalnianego z podwzgórza czynnika LHRH, który kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadki hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH); hormony te stymulują syntezę steroidów gonadalnych. W przeciwieństwie do fizjologicznego, pulsacyjnego uwalniania LHRH, przy podawaniu ciągłym długotrwale blokuje receptory LHRH w przysadce, a po początkowej krótkotrwałej stymulacji powoduje ich niewrażliwość (regulacja w dół, down-regulation); w efekcie następuje przemijające zahamowanie uwalniania gonadotropin, po którym zmniejsza się stężenie testosteronu. Faza początkowa: po związaniu z receptorami LHRH w przysadce początkowo zwiększa stężenie LH i FSH we krwi, prowadząc do przemijającego zwiększenia stężeń testosteronu i dihydrotestosteronu. Po 5–8 dniach od podania analogi LHRH zmniejszają wrażliwość kompleksu receptorowego LHRH i (lub) liczbę receptorów w przednim płacie przysadki; wskutek mniejszej liczby receptorów maleje pobudzenie komórek oraz synteza i uwalnianie gonadotropin, tak że po kilku tygodniach leczenia zmniejsza się wydzielanie LH i FSH. Faza podtrzymania: komórki Leydiga w jądrach przestają wytwarzać testosteron, którego stężenie w surowicy w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia zmniejsza się do wartości kastracyjnych (mniej niż 0,5 ng/ml). Długotrwałe leczenie zmniejsza stężenie LH i FSH u wszystkich pacjentów; androgeny osiągają stężenie podobne do obserwowanego po obustronnym usunięciu jąder, zwykle w 2–3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, utrzymując się przez cały okres terapii. Działanie przemija po zaprzestaniu terapii; agonista ma większą siłę działania niż naturalny hormon, a czas powrotu do prawidłowego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów. Efekt przeciwnowotworowy: zmniejszone stężenie testosteronu wpływa na wzrost rakowej tkanki gruczołu krokowego, fizjologicznie stymulowanej przez dihydrotestosteron powstający z redukcji testosteronu w komórkach gruczołu krokowego. Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego wykazano również w badaniach na zwierzętach. Nieskuteczny doustnie: nie wywiera działania farmakologicznego po podaniu doustnym ze względu na słabe przenikanie przez błony biologiczne i niemal całkowite unieczynnienie przez jelitowe enzymy proteolityczne.

Rak gruczołu krokowego, hormonozależny (wrażliwy na terapię hormonalną): – leczenie paliatywne zaawansowanego raka gruczołu krokowego wrażliwego na terapię hormonalną; – rak wysokiego ryzyka ograniczony do gruczołu krokowego w skojarzeniu z radioterapią; obejmuje pacjentów z ryzykiem umiarkowanym i dużym; – miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego w skojarzeniu z radioterapią, a także po radioterapii.

Podawana wyłącznie parenteralnie, w postaci depot o przedłużonym, kontrolowanym uwalnianiu; wybór dawki i drogi zależny od postaci. Postać domięśniowa (22,5 mg): 22,5 mg w postaci wstrzyknięcia o przedłużonym uwalnianiu podawanego domięśniowo raz na trzy miesiące, w pojedynczym wstrzyknięciu. Postać o kontrolowanym uwalnianiu zapewnia stałe uwalnianie leuproreliny octanu przez trzy miesiące po podaniu. Postać podskórna 42 mg: podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym co sześć miesięcy; wstrzyknięta zawiesina tworzy stały rezerwuar, co zapewnia ciągłe uwalnianie leuproreliny przez sześć miesięcy. Implant podskórny 5 mg: pojedyncza dawka 5 mg co 3 miesiące. W wyjątkowych przypadkach przesunięcie terminu kolejnej dawki maksymalnie o 4 tygodnie zwykle nie zmniejsza skuteczności u większości pacjentów. Implant podskórny 3,6 mg: pojedyncza dawka 3,6 mg raz w miesiącu. W wyjątkowych przypadkach po drugim podaniu kolejną dawkę można opóźnić maksymalnie o 2 tygodnie, zazwyczaj bez zmniejszenia skuteczności u większości pacjentów. Czas leczenia i monitorowanie: terapia zaawansowanego raka gruczołu krokowego wymaga z reguły długotrwałego stosowania, dlatego nie należy przerywać leczenia po wystąpieniu remisji lub poprawy klinicznej. Reakcję na leczenie monitoruje się przez okresowe oznaczanie stężenia testosteronu w surowicy oraz swoistego antygenu sterczowego (PSA). Na początku i po 3 miesiącach należy oznaczyć zarówno stężenie PSA, jak i całkowitego testosteronu. Rak jest wrażliwy na androgeny, jeśli po 3 miesiącach stężenie testosteronu osiąga poziom kastracyjny (≤0,5 ng/ml), a wartość PSA się zmniejszyła. Jeśli mimo braku zmiany PSA wystąpi odpowiedź kliniczna (zmniejszenie bólu i objawów dyzurycznych, zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego), trzeba uwzględnić możliwość fałszywie ujemnego wyniku; w takich rzadkich przypadkach leczenie kontynuuje się przez kolejne 3 miesiące, ponownie kontrolując PSA i uważnie monitorując objawy kliniczne. Skojarzenie z radioterapią: leuprorelinę można stosować w skojarzeniu z radioterapią do neoadiuwantowego lub adiuwantowego leczenia ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka oraz miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem preferowana jest 3-letnia terapia przeciwandrogenowa z radioterapią zamiast 6-miesięcznej; u pacjentów (T3–T4) poddawanych radioterapii zalecany czas leczenia przeciwandrogenowego wynosi 2 do 3 lat. W raku ograniczonym do gruczołu krokowego przy umiarkowanym ryzyku zalecany czas skojarzonego stosowania radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym wynosi 4 do 6 miesięcy, a przy dużym ryzyku 2 do 3 lat. Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem podawania implantu. Sposób podania: powinna być przygotowywana, rekonstytuowana i podawana wyłącznie przez fachowy personel medyczny; postać domięśniową podaje się wyłącznie domięśniowo, bez stosowania innych dróg podania. Postać podskórną i implanty wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej. Należy unikać przypadkowego podania dotętniczego lub dożylnego. Jak w przypadku innych długotrwale podawanych wstrzyknięć, należy okresowo zmieniać miejsce wstrzyknięcia. Szczególne grupy: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Farmakokinetyki nie badano u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, a stosowanie u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na analogi hormonu uwalniającego luteotropinę (LHRH) - przebyta orchidektomia - potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów - niedopuszczalna monoterapia u chorych na raka gruczołu krokowego z uciskiem na rdzeń kręgowy lub przerzutami do kręgosłupa - stosowanie u kobiet oraz u dzieci i młodzieży Ostrożnie: - przemijające początkowe zwiększenie stężenia testosteronu mogące nasilić objawy choroby, wymagające ścisłej kontroli w pierwszych tygodniach u chorych z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych - ryzyko niedrożności cewki moczowej oraz ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzutów do kręgosłupa, mogących powodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi do zgonu, wymagające ścisłej opieki w pierwszych tygodniach - zwiększone ryzyko depresji, również ciężkiej - nadciśnienie tętnicze - choroba sercowo-naczyniowa, w tym zastoinowa niewydolność serca - zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci sercowej i udaru mózgu u mężczyzn - choroba zakrzepowo-zatorowa, obrzęki oraz udar przysadki mózgowej - osteoporoza ze zwiększonym ryzykiem złamań przy długotrwałym leczeniu - zaburzenia czynności wątroby i żółtaczka ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych - zmiany metaboliczne (nietolerancja glukozy lub zaostrzenie istniejącej cukrzycy, stłuszczenie wątroby), nadciśnienie tętnicze i zaburzenia sercowo-naczyniowe - wydłużenie czasu protrombinowego oraz rozpoznane zaburzenia krwawienia, trombocytopenia lub jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe - drgawki, zwłaszcza przy wywiadzie drgawek, padaczki, zaburzeń krążenia mózgowego, nieprawidłowości lub guzów ośrodkowego układu nerwowego oraz jednoczesnym stosowaniu leków wywołujących drgawki (bupropion, SSRI) - wydłużenie odstępu QT u chorych z czynnikami ryzyka lub przyjmujących leki wydłużające QT, z ryzykiem torsade de pointes - idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (rzekomy guz mózgu) - ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica rozpływna naskórka, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu

Nie przewiduje się istotnych interakcji farmakokinetycznych – octan leuproreliny jest peptydem rozkładanym przez peptydazę, a nie przez enzymy cytochromu P-450, oraz wiąże się z białkami osocza jedynie w 46%, przez co nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Interakcje farmakodynamiczne: leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami wydłużającymi odstęp QT lub mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes należy dokładnie ocenić – leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) lub III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne i tym podobne.

Większość działań niepożądanych wynika z farmakologicznego mechanizmu leuproreliny – specyficznego działania farmakologicznego leuproreliny, mianowicie zwiększania lub zmniejszania stężenia niektórych hormonów; część z nich jest spowodowana supresją testosteronu. Do najczęstszych należą uderzenia gorąca, nudności, złe samopoczucie i zmęczenie oraz przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca występują u około 58% pacjentów. W innym badaniu najczęściej występującym działaniem niepożądanym były uderzenia gorąca (77,3%), przy czym w 57,7% przypadków określono je jako łagodne, a w 17,2% – jako umiarkowane; pięć przypadków (3,1%) raportowano jako ciężkie. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często nasilenie cukrzycy. Często zmniejszone łaknienie; niezbyt często hipercholesterolemia. Ponadto zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi). Zaburzenia psychiczne: często bezsenność, zmniejszenie popędu seksualnego; w leczeniu długotrwałym zmiany nastroju, depresja. Niezbyt często zaburzenia snu, zaburzenie emocjonalne, lęk, złość; w leczeniu krótkotrwałym zmiany nastroju, depresja. Dodatkowo niezbyt często nietypowe sny, depresja, zmniejszone libido. Zaburzenia układu nerwowego: często zawroty głowy; niezbyt często zaburzenia smaku, mrowienie, ból głowy, śpiączka. Ponadto niezbyt często niedoczulica, zaburzenie węchu, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; rzadko nieprawidłowe ruchy mimowolne. Z częstością nieznaną idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu). Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny zgłaszano drgawki. Zaburzenia serca: niezbyt często wydłużenie odstępu QT, zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często uderzenia gorąca; często zaczerwienienie twarzy. Niezbyt często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze; rzadko omdlenie, zapaść. Opisywano również zakrzepicę oraz jeden przypadek zakrzepicy centralnej tętnicy siatkówki. Zaburzenia oka: niezbyt często nieostre widzenie. Zaburzenia ucha: niezbyt często szumy uszne. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często wodnista wydzielina z nosa, duszność. Niezbyt często zapalenie opłucnej; z częstością nieznaną zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii. Zaburzenia żołądka i jelit: często nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie jelita grubego; niezbyt często zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty; rzadko wzdęcia, odbijanie. Dodatkowo niezbyt często ból w nadbrzuszu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wybroczyny, rumień; często świąd, nocne poty; niezbyt często potliwość, nadmierna potliwość; rzadko łysienie, wykwity skórne. Ponadto często nadmierne pocenie, świąd, zimne poty oraz niezbyt często wykwity skórne w postaci grudek, wysypka, uogólniony świąd, nocne poty. Z częstością nieznaną zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka (SJS, TEN), toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, dreszcze, osłabienie; niezbyt często ból pleców, skurcze mięśni. Ponadto często bóle kości, bóle stawów; niezbyt często ból pleców, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból szyi. Z częstością nieznaną demineralizacja kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, dysuria, nokturia, skąpomocz; niezbyt często skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, zwiększona częstość oddawania moczu, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: często tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, niepłodność, przerost piersi, zaburzenia erekcji, zmniejszenie prącia; niezbyt często ginekomastia, impotencja, zaburzenia jąder; rzadko ból piersi. Dodatkowo niezbyt często ból sutków, ból w obrębie miednicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często zmęczenie, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, parestezje w miejscu wstrzyknięcia; często złe samopoczucie, ból w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, kłucie w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często świąd w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, ospałość, ból, gorączka; rzadko owrzodzenie w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko martwica w miejscu wstrzyknięcia. W rzadkich przypadkach występowały ropnie poiniekcyjne; w jednym przypadku zaobserwowano nieprawidłowe wchłanianie leuproreliny z postaci depot. Miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu podskórnym są na ogół łagodne i opisywane jako krótkotrwałe. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wydłużenie czasu krzepnięcia; niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała. Ponadto często zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia glukozy. Niezbyt często zwiększenie stężenia wapnia, kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej, mocznika, gamma-glutamylotransferazy we krwi, zmiany stężenia potasu, wydłużenie i skrócenie odstępu QT, odwrócenie załamka T, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, zmniejszenie hematokrytu i hemoglobiny, zwiększenie MCV, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych oraz zwiększenie objętości zalegającego moczu. Zaburzenia układu immunologicznego: z częstością nieznaną uogólnione reakcje alergiczne (gorączka, świąd, eozynofilia, wysypka skórna) oraz reakcje anafilaktyczne. Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Do innych działań należą obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, zaburzenia czucia skórnego, osłabienie siły mięśniowej, dreszcze, wysypka, niepamięć i zaburzenia widzenia, a podczas długotrwałego stosowania obserwowano zanik mięśni. Istnieją rzadkie doniesienia o małopłytkowości i leukopenii. Odnotowano zaburzenia tolerancji glukozy. Zawał przysadki: po podaniu zarówno krótko-, jak i długo działających agonistów gonadoliberyny, rzadko zgłaszano wystąpienie zawału przysadki gruczolaka mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Zmiany gęstości kości: w literaturze medycznej opisano zmniejszenie gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami gonadoliberyny, a po długim okresie leczenia leuproreliną można się spodziewać nasilających się objawów osteoporozy. Zaostrzenie objawów choroby: leczenie leuproreliną może powodować zaostrzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby w ciągu pierwszych kilku tygodni; jeśli stany takie jak przerzuty do kręgów i (lub) niedrożność dróg moczowych lub krwiomocz ulegną nasileniu, mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje kończyn dolnych lub nasilenie objawów ze strony układu moczowego. Wynika to z początkowego krótkotrwałego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny); nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania leczenia.

Przeciwwskazany u kobiet, w tym w ciąży. Podanie octanu leuprolidu kobiecie ciężarnej może uszkodzić płód, z możliwością spontanicznego poronienia. Nie stosować w okresie karmienia piersią. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Z badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania wynika, że leuprorelina może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zmęczenie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia; pogorszenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może wynikać z zaburzeń widzenia i zawrotów głowy. Uczucie zmęczenia występuje u nielicznych pacjentów, zwłaszcza na początku leczenia, i może być również związane z chorobą nowotworową, przez co reakcje mogą ulec zmianie w stopniu zaburzającym zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu jednoczesnego spożywania alkoholu.

Nieaktywna po podaniu doustnym; dobrze wchłania się po wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym. Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ok. 3 h. Wchłanianie z postaci depot: przy podaniu domięśniowym w odstępach 3-miesięcznych Cmax po pierwszym wstrzyknięciu (dni 0–84) wynosiło 46,79 ± 18,008 ng/ml, a średni czas do Cmax 0,07 dnia, tj. 1,68 h (przedział 1,008–4,008 h). Dla postaci o 6-miesięcznym uwalnianiu po początkowej fazie gwałtownego wzrostu (średnie stężenia 99,7 i 93,7 ng/ml po ok. 3,7 i 3,8 h) stężenie utrzymuje się na stabilnym poziomie plateau przez 24-tygodniowy (ok. 6-miesięczny) okres między dawkami (0,37–2,97 ng/ml), z ciągłym uwalnianiem do trzeciego dnia po dawce. Nie stwierdza się istotnej kumulacji przy powtarzaniu dawki w odstępach 24-tygodniowych. Dla biodegradowalnego implantu o 6-miesięcznym uwalnianiu: substancja czynna uwalniana jest z polimeru kwasu mlekowego w sposób ciągły przez 182 dni (26 tygodni), z Cmax 5216 pg/ml (5,2 ng/ml) w ciągu 2 h od podania podskórnego, AUC 32,4 ng/ml·d w ciągu 3 miesięcy i oznaczalnym stężeniem utrzymującym się do 182 dni. Dla implantu o miesięcznym uwalnianiu: uwalnianie ciągłe przez 1 miesiąc, stężenie w surowicy w ciągu 1 h wynosi 676 pg/ml, a stężenie oznaczalne utrzymuje się ponad 1 miesiąc. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie równowagi po dożylnym podaniu 1 g u zdrowych mężczyzn wynosiła 27 l (wg innych danych 36 l u mężczyzn, z całkowitym klirensem 139,6 ml/min); wiązanie z białkami osocza in vitro 43–49%. Metabolizm: przypuszczalnie do mniejszych, nieczynnych peptydów, które mogą być wydalane lub ulegać dalszemu rozpadowi. Eliminacja: po dożylnym podaniu 1 g średni klirens układowy wynosił 7,6 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 3 h (model dwukompartmentowy) (wg innych danych klirens 8,34 l/h przy zbliżonym okresie półtrwania); z moczem w postaci niezmienionej oraz jako metabolit M-I wydalane jest mniej niż 5% dawki. Niewydolność nerek/wątroby: stężenia leuproreliny mieściły się w zakresie stwierdzanym u osób z prawidłową czynnością nerek lub wątroby; u niektórych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek oznaczano większe stężenia, bez klinicznego znaczenia. W niektórych przypadkach zaburzeń czynności nerek stwierdzano większe stężenia, a w zaburzeniach czynności wątroby mniejsze; obserwacje bez istotnego znaczenia klinicznego.