Lewofloksacyna

Fluorochinolon; syntetyczny lek przeciwbakteryjny, S(-)-enancjomer racemicznej ofloksacyny. Uważany za około dwukrotnie aktywniejszy od ofloksacyny. Mechanizm: hamowanie bakteryjnych topoizomeraz typu II – gyrazy DNA i topoizomerazy IV. Działanie skierowane głównie na gyrazę DNA bakterii Gram-ujemnych i topoizomerazę IV bakterii Gram-dodatnich. Charakter bakteriobójczy zależny od stężenia: stopień działania bakteriobójczego zależy od stosunku maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC). Spektrum szerokie, obejmujące bakterie Gram-dodatnie. Oporność: nabywana wielostopniowo poprzez celowane mutacje miejsc w obu typach topoizomerazy II – gyrazie DNA i topoizomerazie IV. Mutacje w genach kodujących gyrazę DNA (gyrA, gyrB) i topoizomerazę IV (parC, parE; grlA, grlB u Staphylococcus aureus). Dodatkowo bariery przepuszczalności (powszechne u Pseudomonas aeruginosa) oraz aktywne usuwanie z komórki. Obniżone stężenie wewnątrzkomórkowe wynika ze zmian poryn błony zewnętrznej (OmpF) zmniejszających wnikanie fluorochinolonów do bakterii Gram-ujemnych lub zmian pomp elektrolitowych; oporność związana z pompami opisana dla pneumokoków (PmrA), gronkowców (NorA), bakterii beztlenowych i Gram-ujemnych. Opisano też oporność na chinolony związaną z plazmidami (gen qnr) u Klebsiella pneumoniae i E. coli. Występuje oporność krzyżowa wobec innych fluorochinolonów; zasadniczo brak oporności krzyżowej z lekami przeciwbakteryjnymi z innych grup. Pojedyncze mutacje mogą nie powodować oporności klinicznej, natomiast mutacje wielokrotne zwykle prowadzą do oporności klinicznej na wszystkie fluorochinolony.

Wskazania zależne od postaci i drogi podania. Wziewnie: przewlekłe zakażenia płuc wywołane przez Pseudomonas aeruginosa u dorosłych pacjentów z mukowiscydozą. Miejscowo do oka: powierzchniowe bakteryjne zakażenia oczu wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na lewofloksacynę u pacjentów w wieku 1 roku i powyżej; u dorosłych, dzieci w wieku 1 roku i powyżej oraz młodzieży. Doustnie u osób dorosłych: ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek i powikłane zakażenia układu moczowego; przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego; płucna postać wąglika – zapobieganie zakażeniom po kontakcie z bakteriami i leczenie. Wyłącznie gdy inne, powszechnie zalecane leki przeciwbakteryjne uznano za niewłaściwe: ostre bakteryjne zapalenie zatok; ostre nasilenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, w tym zapalenia oskrzeli; pozaszpitalne zapalenie płuc; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; niepowikłane zakażenia układu moczowego. Postać doustna także do ukończenia leczenia u pacjentów, u których nastąpiła poprawa po początkowym leczeniu lewofloksacyną w postaci dożylnej.

Postać doustna (tabletki): podawana jeden lub dwa razy na dobę; dawkowanie zależne od rodzaju i stopnia ciężkości zakażenia oraz wrażliwości domniemanego drobnoustroju. Może służyć do ukończenia leczenia u pacjentów, u których nastąpiła poprawa po początkowym leczeniu dożylnym; ze względu na biorównoważność postaci dożylnej i doustnej stosuje się takie same dawki. Dawkowanie doustne wg wskazań (przy prawidłowej czynności nerek, klirens kreatyniny >50 mL/min): - Ostre bakteryjne zapalenie zatok – 500 mg raz na dobę, 10 do 14 dni. - Ostre nasilenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, w tym zapalenia oskrzeli – 500 mg raz na dobę, 7 do 10 dni. - Pozaszpitalne zapalenie płuc – 500 mg raz lub dwa razy na dobę, 7 do 14 dni. - Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek – 500 mg raz na dobę, 7 do 10 dni. - Powikłane zakażenia układu moczowego – 500 mg raz na dobę, 7 do 14 dni. - Niepowikłane zakażenia pęcherza moczowego – 250 mg raz na dobę, 3 dni. - Przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego – 500 mg raz na dobę, 28 dni. - Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich – 500 mg raz lub dwa razy na dobę, 7 do 14 dni. - Płucna postać wąglika – 500 mg raz na dobę, 8 tygodni. Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 mL/min) – modyfikacja dawki doustnej: dla schematu 250 mg/24 h: klirens 50–20 mL/min – pierwsza dawka 250 mg, następnie 125 mg/24 h; 19–10 mL/min oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub CADO – następnie 125 mg/48 h. Dla schematu 500 mg/24 h: klirens 50–20 mL/min – pierwsza dawka 500 mg, następnie 250 mg/24 h; 19–10 mL/min oraz hemodializa/CADO – następnie 125 mg/24 h. Dla schematu 500 mg/12 h: klirens 50–20 mL/min – pierwsza dawka 500 mg, następnie 250 mg/12 h; 19–10 mL/min – następnie 125 mg/12 h; hemodializa/CADO – następnie 125 mg/24 h. Po hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej nie jest konieczne podanie dodatkowej dawki. Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki nie jest konieczna, ponieważ lewofloksacyna nie jest w istotnym stopniu metabolizowana w wątrobie, a wydalana jest głównie przez nerki. Postać wziewna (roztwór do nebulizacji, mukowiscydoza): 240 mg (jedna ampułka) drogą wziewną dwa razy na dobę, w odstępach możliwie najbardziej zbliżonych do 12 godzin. Podawana w naprzemiennych cyklach: 28 dni leczenia, następnie 28 dni przerwy; leczenie cykliczne można kontynuować dopóki utrzymuje się korzyść kliniczna. Pominiętą dawkę można przyjąć jak najszybciej, o ile zachowany zostanie co najmniej 8-godzinny odstęp przed następną dawką wziewną; nie należy wdychać zawartości więcej niż jednej ampułki dla uzupełnienia dawki pominiętej. W razie ostrego, objawowego skurczu oskrzeli po podaniu korzystne bywa zastosowanie krótko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela na co najmniej 15 minut do 4 godzin przed kolejnymi dawkami. Przy kilku terapiach wziewnych zalecana kolejność: leki rozszerzające oskrzela; dornaza alfa; techniki oczyszczania dróg oddechowych; lewofloksacyna wziewna; steroidy wziewne. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; nie zalecana w ciężkich zaburzeniach nerek. Wątroba: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Postać do oka (krople 5 mg/mL, zakażenia bakteryjne oka): jedna lub dwie krople do zakażonego oka (oczu) co dwie godziny, maksymalnie 8 razy na dobę, z wyjątkiem godzin snu, przez pierwsze dwa dni, a następnie cztery razy na dobę od 3. do 5. dnia. Czas leczenia zależy od nasilenia choroby oraz przebiegu bakteriologicznego i klinicznego zakażenia; zwykle wynosi 5 dni. Przy jednoczesnym stosowaniu innych miejscowych leków do oczu należy zachować co najmniej 15-minutowy odstęp między poszczególnymi lekami. Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawki z przyczyn innych niż zaburzenia czynności nerek (postać doustna); modyfikacja dawki nie jest konieczna (postać do oka). Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności postaci wziewnej u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z mukowiscydozą. Dzieci i młodzież: postać doustna przeciwwskazana u dzieci i młodzieży w okresie wzrostu. Dla postaci wziewnej nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku <18 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania. Postać do oka: u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 1 roku i starszych stosuje się takie same dawki; bezpieczeństwo i skuteczność określono u dzieci ≥1. roku życia i u młodzieży. Nie zaleca się stosowania kropli u dzieci w wieku poniżej 1 roku ze względu na brak danych. Sposób podawania – postać doustna: tabletki połykać bez rozgryzania, popijając odpowiednią ilością płynu; można dzielić wzdłuż linii podziału w celu dostosowania dawki; przyjmować w trakcie posiłku lub między posiłkami. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub dwie godziny po soli żelaza, soli cynku, lekach zobojętniających zawierających magnez lub aluminium, dydanozynie (buforowane preparaty z aluminium i magnezem) oraz sukralfacie, gdyż zmniejszają one wchłanianie antybiotyku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne chinolony - choroby ścięgien związane z podawaniem fluorochinolonów w wywiadzie - padaczka - ciąża - karmienie piersią - dzieci lub młodzież przed zakończeniem okresu wzrostu - jednoczesne stosowanie leków hamujących perystaltykę w przebiegu choroby związanej z Clostridioides difficile Ostrożnie: - wcześniejsze ciężkie działania niepożądane po chinolonach lub fluorochinolonach, dopuszczalne tylko przy braku alternatywy i po ocenie korzyści do ryzyka - skłonność do napadów padaczkowych lub jednoczesne stosowanie substancji obniżających mózgowy próg drgawkowy, np. teofiliny - psychoza lub choroba psychiczna w wywiadzie - miastenia w wywiadzie, stosowanie niezalecane - czynniki ryzyka zapalenia i zerwania ścięgna: podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek, stan po przeszczepie narządu miąższowego, dawki dobowe 1000 mg - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT: wrodzony zespół długiego QT, jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT, nieskorygowane zaburzenia elektrolitowe, choroby serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bradykardia) - podeszły wiek i płeć żeńska ze względu na większą wrażliwość na leki wydłużające QT - utajony lub rzeczywisty niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej z ryzykiem hemolizy - jednoczesne leczenie antagonistami witaminy K, np. warfaryną - cukrzyca, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny - klinicznie znaczące krwioplucie - ryzyko skurczu oskrzeli przy podaniu wziewnym - zaburzenia czynności nerek, konieczna korekta dawki - skłonność do mioklonii u pacjentów w podeszłym wieku i z zaburzeniami czynności nerek bez dostosowania dawki - zapalenie trzustki w wywiadzie - dodatni wywiad rodzinny w kierunku tętniaka lub wrodzonej choroby zastawki serca, wcześniej rozpoznany tętniak lub rozwarstwienie aorty, choroba zastawki serca oraz zaburzenia tkanki łącznej (zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa), zespół Turnera, choroba Behçeta, nadciśnienie tętnicze, reumatoidalne zapalenie stawów - miażdżyca tętnic, zapalenie tętnic Takayasu, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, zespół Sjögrena - infekcyjne zapalenie wsierdzia - ryzyko zaburzeń krwi: leukopenia, neutropenia, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna lub agranulocytoza - bakteryjne zapalenie zewnętrznych części oka wykluczające noszenie soczewek kontaktowych - zespół suchego oka lub uszkodzenia rogówki

Wchłanianie po podaniu doustnym istotnie zmniejszają sole żelaza, sole cynku oraz leki zobojętniające zawierające sole magnezu lub glinu i dydanozyna (preparaty z glinem/magnezem zawierające środki buforujące); wchłanianie lewofloksacyny jest znacząco zmniejszone podczas jednoczesnego podawania z solami żelaza lub produktami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi sole magnezu lub glinu, lub z dydanozyną, a jednoczesne stosowanie fluorochinolonów i multiwitamin zawierających cynk wydaje się zmniejszać ich wchłanianie po podaniu doustnym. Zaleca się, aby produkty zawierające dwu- lub trójwartościowe kationy przyjmować 2 godziny przed lub 2 godziny po lewofloksacynie. Sole wapnia mają minimalny wpływ na wchłanianie lewofloksacyny po podaniu doustnym. Podobnie sukralfat znacząco zmniejsza biodostępność – jeśli konieczne jest łączne stosowanie, sukralfat należy przyjąć 2 godziny po lewofloksacynie. Teofilina, NLPZ, próg drgawkowy: nie wykazano interakcji farmakokinetycznych lewofloksacyny z teofiliną. Podczas jednoczesnego stosowania chinolonów z teofiliną, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub innymi produktami obniżającymi próg drgawkowy może jednak nastąpić wyraźne obniżenie progu drgawkowego. Stężenie lewofloksacyny jest ok. 13% większe podczas jednoczesnego stosowania fenbufenu. Probenecyd i cymetydyna: cymetydyna zmniejsza klirens nerkowy lewofloksacyny o 24%, a probenecyd o 34%, na skutek hamowania przez oba leki wydalania lewofloksacyny w cewkach nerkowych. Różnice kinetyczne w badanym zakresie dawek wydają się nie mieć znaczenia klinicznego, jednak należy zachować ostrożność podczas podawania razem z lekami zaburzającymi wydalanie w cewkach nerkowych, takimi jak probenecyd i cymetydyna, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Cyklosporyna: okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się o 33% podczas jednoczesnego stosowania z lewofloksacyną. Antagoniści witaminy K: u pacjentów leczonych jednocześnie lewofloksacyną i antagonistami witaminy K (np. warfaryną) notowano zwiększenie wartości parametrów krzepliwości krwi (PT lub INR) i (lub) występowanie krwawień, które mogą mieć ciężki przebieg. Konieczne jest regularne wykonywanie badania krzepliwości krwi. Substancje wydłużające odstęp QT: ostrożność u pacjentów przyjmujących leki wydłużające QT – leki przeciwarytmiczne grup IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, makrolidy oraz leki przeciwpsychotyczne. Metabolizm i transportery: lewofloksacyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, a metabolizm jest minimalny, dlatego nie oczekuje się interakcji z inhibitorami i induktorami CYP. Nie jest inhibitorem CYP1A2 – nie wpływa na farmakokinetykę teofiliny, wskaźnikowego substratu CYP1A2. Badanie in vitro wykazało mały potencjał interakcji z substratami CYP2C9. Dane kliniczne nie wskazują na interakcje z substratami glikoproteiny P, takimi jak digoksyna. Bez istotnej klinicznie zmiany farmakokinetyki: węglan wapnia, digoksyna, glibenklamid, ranitydyna. Brak istotnej klinicznie interakcji z pokarmem – postać doustną można przyjmować niezależnie od posiłków. Postać do oczu: maksymalne stężenia lewofloksacyny w osoczu po podaniu do oka są co najmniej 1 000 razy mniejsze od stężeń obserwowanych po podaniu standardowych dawek doustnych, dlatego interakcje występujące po podaniu ogólnym leku są mało prawdopodobne przy podaniu miejscowym.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ocena bezpieczeństwa zależy od drogi podania. Przy podaniu wziewnym oraz ogólnoustrojowym, z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi oraz ze względu na dane doświadczalne świadczące o ryzyku uszkadzania przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, stosowanie w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Natomiast w postaci do oka potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane; stosowanie w okresie ciąży dopuszczalne jedynie wówczas, gdy potencjalna korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Laktacja zależy od drogi podania. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania lewofloksacyny do mleka ludzkiego; jednakże inne fluorochinolony przenikają do mleka ludzkiego. Przy podaniu wziewnym i ogólnoustrojowym, z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi oraz ze względu na dane doświadczalne świadczące o ryzyku uszkadzania przez fluorochinolony obciążonych chrząstek organizmów w okresie wzrostu, stosowanie u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. W postaci do oka lewofloksacyna przenika do mleka ludzkiego. Podczas stosowania w dawkach terapeutycznych nie przewiduje się jej wpływu na dziecko karmione piersią; stosowanie dopuszczalne jedynie wówczas, gdy potencjalna korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla karmionego piersią dziecka. Płodność: lewofloksacyna nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności rozrodczych szczurów. W badaniu dotyczącym podania do oka nie powodowała zaburzeń płodności u szczurów w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u ludzi po podaniu do oka.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w postaci doustnej wpływ niewielki lub umiarkowany. Niektóre działania niepożądane (zmęczenie, astenia, zaburzenia widzenia, zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Dodatkowo zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i (lub) obwodowego (błędnikowego) oraz senność mogą upośledzać koncentrację i szybkość reakcji, stanowiąc ryzyko w sytuacjach wymagających tych zdolności. W razie przemijających zaburzeń widzenia zaleca się odczekanie do odzyskania pełnej zdolności widzenia przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i prawie całkowite, z maksymalnym stężeniem w osoczu w ciągu 1-2 godzin; całkowita biodostępność 99-100%. Pokarm wywiera niewielki wpływ na wchłanianie. Stan równowagi osiągany w ciągu 48 godzin przy dawkowaniu 500 mg raz lub dwa razy na dobę. Po podaniu wziewnym maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 0,5-1 godziny od podania dawki; narażenie ogólnoustrojowe mniejsze o około 50% niż po porównywalnych dawkach podanych ogólnoustrojowo, przy czym stężenia w surowicy po podaniu wziewnym mogą czasami mieścić się w zakresie obserwowanym po podaniu ogólnoustrojowym. Po podaniu wziewnym obserwowano duże stężenia w plwocinie – średnio około 500-1 900 µg/ml, około 400-1 700 razy większe niż w surowicy. Dystrybucja: wiązanie z białkami surowicy w około 30-40%. Średnia objętość dystrybucji około 100 L po dawkach 500 mg, co wskazuje na szeroką dystrybucję tkankową; pozorna objętość dystrybucji około 250 l po podaniu wziewnym w dawce 240 mg dwa razy na dobę. Przenika do błony śluzowej oskrzeli, płynu wyściełającego nabłonek dróg oddechowych, makrofagów pęcherzykowych, tkanki płuc, skóry, tkanki gruczołu krokowego i moczu; słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Po podaniu do oka maksymalne stężenia w osoczu ponad 1000 razy mniejsze niż podczas stosowania standardowych dawek doustnych. Metabolizm: metabolizowana w bardzo małym stopniu; metabolitami są demetylolewofloksacyna i N-tlenek lewofloksacyny. Metabolity są nieaktywne. Eliminacja: z osocza usuwana dość powoli (t½ 6-8 h), głównie przez nerki (>85% podanej dawki); w moczu w postaci niezmienionej, mniej niż 5% jako metabolity. Średni pozorny klirens całkowity po dawce 500 mg wynosił 175 ± 29,2 mL/min. Po podaniu wziewnym okres półtrwania wynosi około 5-7 godzin. Nie jest usuwana metodą hemodializy ani dializy otrzewnowej. Brak istotnych różnic w farmakokinetyce po podaniu doustnym i dożylnym – obie drogi mogą być stosowane zamiennie. Liniowość: farmakokinetyka liniowa w przedziale od 50 mg do 1000 mg. Niewydolność nerek: zaburzenie czynności nerek wpływa na farmakokinetykę – wraz z pogarszaniem się czynności zmniejsza się wydalanie nerkowe i klirens, a okres półtrwania się wydłuża. Dawki początkowe pozostają niezmienione, natomiast kolejne dawki należy dostosować do klirensu kreatyniny. Przy klirensie kreatyniny 20-50 ml/min kolejne dawki zmniejsza się o połowę; przy 10-19 ml/min do jednej czwartej dawki zwykłej; przy <10 ml/min (w tym hemodializa i ciągła dializa otrzewnowa) dawki 250 lub 500 mg na dobę redukuje się do 125 mg co 48 lub 24 godziny. Niewydolność wątroby: ze względu na ograniczony metabolizm wątrobowy nie należy spodziewać się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Podeszły wiek: brak istotnych różnic w farmakokinetyce u osób młodych i w podeszłym wieku, z wyjątkiem różnic związanych z klirensem kreatyniny. Płeć: małe lub minimalne różnice między mężczyznami a kobietami, bez znaczenia klinicznego. Rasa: rasa nie miała wpływu na pozorny klirens całkowity ani pozorną objętość dystrybucji.