Linaklotyd

Agonista receptora cyklazy guanylanowej-C (GC-C); należący do leków przeczyszczających, o działaniu znoszącym ból trzewny i wpływającym na aktywność wydzielniczą. Syntetyczny peptyd zbudowany z 14 aminokwasów, o budowie zbliżonej do endogennych peptydów guanyliny. Mechanizm: linaklotyd i jego czynny metabolit wiążą się z receptorem GC-C na powierzchni nabłonka zwróconej do światła jelita. Aktywacja receptora GC-C powoduje zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe zwiększenie stężeń cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Zewnątrzkomórkowy cGMP zmniejsza aktywność włókien przewodzących ból, co w modelach zwierzęcych powoduje redukcję bólu trzewnego. Wewnątrzkomórkowy cGMP wywołuje wydzielanie chlorku i wodorowęglanu do światła jelita w wyniku aktywacji białka CFTR (regulatora przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy), co zwiększa ilość płynu jelitowego i przyspiesza pasaż jelitowy. Efekt farmakologiczny: działanie na receptor GC-C znosi ból trzewny i zwiększa pasaż przez przewód pokarmowy w modelach zwierzęcych oraz zwiększa pasaż w jelicie grubym u ludzi.

Objawowe leczenie zespołu jelita drażliwego z towarzyszącymi zaparciami (IBS-C) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych.

Doustnie. Dawka: 290 µg raz na dobę. Przyjmowany co najmniej 30 min przed posiłkiem. Czas terapii: okresowo oceniać zasadność kontynuacji leczenia. Przy braku poprawy po 4 tygodniach – ponowna ocena i rozważenie stosunku korzyści do ryzyka dalszego leczenia. Szczególne grupy: w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest wymagana, lecz wskazane ścisłe monitorowanie i okresowa ponowna ocena stanu zdrowia. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; nie stosować w tej grupie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznana lub podejrzewana mechaniczna niedrożność przewodu pokarmowego Ostrożnie: - stosowanie dopiero po wykluczeniu chorób organicznych i rozpoznaniu umiarkowanego lub ciężkiego zespołu jelita drażliwego z zaparciami - skłonność do zaburzeń równowagi wodnej lub elektrolitowej, np. podeszły wiek, choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, z rozważeniem kontroli elektrolitów - stany związane z miejscowym lub rozproszonym osłabieniem ściany jelita, z uwagi na ryzyko perforacji jelita - przewlekłe zapalne choroby jelit, takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego, u których stosowanie nie jest zalecane - podeszły wiek, z uwagi na większe ryzyko biegunki i konieczność okresowej oceny stosunku korzyści do ryzyka - ryzyko biegunki oraz krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, z rozważeniem czasowego odstawienia w razie ciężkiej lub utrzymującej się ponad tydzień biegunki

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Linaklotyd jest rzadko wykrywany w osoczu po podaniu zalecanych dawek klinicznych, a badania in vitro wykazały, że nie jest ani substratem, ani inhibitorem i (lub) induktorem układu enzymów cytochromu P450 i nie wchodzi w interakcje z wieloma ludzkimi transporterami wypierającymi i wychwytującymi – czyni to interakcje farmakokinetyczne mało prawdopodobnymi. Skojarzenia zwiększające ryzyko biegunki: jednoczesne leczenie inhibitorami pompy protonowej, środkami przeczyszczającymi lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) może zwiększać ryzyko wystąpienia biegunki. Podczas jednoczesnego podawania z takimi lekami należy zachować ostrożność. Następstwa biegunki dla wchłaniania innych leków: w przypadkach ciężkiej lub przedłużającej się biegunki wchłanianie innych doustnie stosowanych leków może być zaburzone. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być obniżona, dlatego zalecane jest stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji. Ostrożność zalecana także przy lekach wchłanianych z jelit o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak lewotyroksyna, ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona.

Najczęstszym działaniem jest biegunka, głównie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, występująca u mniej niż 20% pacjentów. Odpowiada ona farmakologicznemu działaniu substancji; w większości przypadków miała charakter łagodny (43%) do umiarkowanego (47%), a u 2% leczonych wystąpiła ciężka biegunka. W około połowie przypadków biegunka rozwijała się w pierwszym tygodniu leczenia. U części osób utrzymywała się przewlekle – u około jednej trzeciej ustępowała w ciągu siedmiu dni, jednak u 50% trwała dłużej niż 28 dni. Po odstawieniu objawy ustępowały w ciągu kilku dni. Częstsze występowanie biegunki obserwowano u osób w podeszłym wieku (>65 lat) oraz u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą. W rzadkich, cięższych przypadkach biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii, zmniejszenia stężenia wodorowęglanów we krwi, zawrotów głowy oraz niedociśnienia ortostatycznego. Bardzo często: biegunka. Często (>1%): bóle brzucha, powiększenie obwodu brzucha lub wzdęcia. Często: wirusowe zapalenie żołądka i jelit; zawroty głowy. Niezbyt często: hipokaliemia, odwodnienie, spadek łaknienia; niedociśnienie ortostatyczne; nietrzymanie stolca, nagląca potrzeba oddania stolca, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (w tym krwotok z guzków krwawniczych i odbytu), nudności, wymioty; pokrzywka. Rzadko: perforacja przewodu pokarmowego; zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna; wysypka.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: dozwolony. Wchłanianie po podaniu doustnym minimalne. W badaniu z udziałem siedmiu kobiet karmiących piersią, otrzymujących wcześniej linaklotyd terapeutycznie, w analizowanym mleku matki nie wykryto ani linaklotydu, ani jego czynnego metabolitu. Nie oczekuje się narażenia niemowlęcia na linaklotyd, dopuszcza się stosowanie w okresie karmienia piersią. Nie badano wpływu linaklotydu ani jego metabolitów na wytwarzanie mleka. Płodność: badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ na płodność u mężczyzn ani kobiet.

Bez wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Agonista cyklazy guanylanowej C; peptyd o działaniu jelitowym. Wchłanianie: po doustnym podaniu dawek terapeutycznych wykrywany w osoczu jedynie w minimalnym stopniu, co uniemożliwia obliczenie standardowych parametrów farmakokinetycznych. Po dawkach pojedynczych do 966 mikrogramów oraz wielokrotnych do 290 mikrogramów nie stwierdzano stężeń związku macierzystego ani jego czynnego metabolitu (des-tyrozyny) w osoczu. Dystrybucja: z uwagi na rzadkie wykrywanie w osoczu nie prowadzono standardowych badań dystrybucji; oczekuje się dystrybucji nieznacznej lub nieukładowej. Metabolizm: metabolizowany miejscowo w przewodzie pokarmowym do głównego czynnego metabolitu – des-tyrozyny. Zarówno związek macierzysty, jak i metabolit des-tyrozyna ulegają redukcji i enzymatycznej proteolizie w przewodzie pokarmowym do mniejszych peptydów i naturalnie występujących aminokwasów. Ani linaklotyd, ani des-tyrozyna nie są inhibitorami ani induktorami izoenzymów cytochromu P450. Nie hamują też w klinicznie istotnych stężeniach transporterów pompy lekowej ani wychwytujących. Eliminacja: po doustnym podaniu z kałem usuwane jest ok. 3–5% dawki, niemal w całości w postaci czynnego metabolitu des-tyrozyny. Populacje szczególne: nie oczekuje się wpływu płci na dawkowanie. Nerki: nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; z uwagi na rzadkie wykrywanie w osoczu nie oczekuje się wpływu niewydolności nerek na klirens związku macierzystego ani metabolitu. Wątroba: nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; ze względu na rzadkie wykrywanie w osoczu i brak metabolizmu przez wątrobowe enzymy cytochromu P450 nie oczekuje się wpływu niewydolności wątroby na klirens substancji macierzystej ani metabolitu.