Linwoseltamab

Leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek. Linwoseltamab – dwuswoiste ludzkie przeciwciało klasy IgG4, wiążące jednocześnie CD3 (antygen limfocytów T sprzężony z kompleksem receptora limfocytów T) oraz antygen dojrzewania komórek B (BCMA), obecny na powierzchni złośliwych komórek szpiczaka mnogiego typu B, a także późnych stadiów limfocytów B i komórek plazmatycznych. Jednoczesne związanie obu ramion cząsteczki tworzy synapsę między limfocytem T a komórką z ekspresją BCMA, co aktywuje limfocyty T i generuje poliklonalną cytotoksyczną odpowiedź limfocytów T, prowadzącą do ukierunkowanej lizy komórek docelowych, w tym złośliwych limfocytów linii B szpiczaka mnogiego. Efekt niezależny od swoistości receptora limfocytów T oraz od cząsteczek MHC klasy I na powierzchni komórek prezentujących antygen.

Nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi – w monoterapii u dorosłych, po co najmniej 3 wcześniejszych terapiach obejmujących inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący oraz przeciwciało monoklonalne anty-CD38, z progresją choroby podczas ostatniej terapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na linwoseltamab Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin (CRS), który może być poważny lub zagrażać życiu - reakcje związane z wlewem (IRR), klinicznie nieodróżnialne od CRS - ryzyko zespołu neurotoksyczności związanego z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), z afazją, obrzękiem mózgu, splątaniem, obniżeniem świadomości, encefalopatią i napadami drgawkowymi - ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń - postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) - czynne zakażenia (nie rozpoczynać leczenia) - hipogammaglobulinemia - neutropenia i gorączka neutropeniczna - zmniejszona odpowiedź immunologiczna na szczepionki - szczepionki zawierające żywe wirusy w trakcie i po leczeniu - upośledzenie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn z powodu ryzyka splątania i obniżenia świadomości

Przejściowe podwyższenie stężenia cytokin może hamować aktywność enzymów CYP450. Ryzyko interakcji jest największe w okresie stopniowego zwiększania dawki oraz po zastosowaniu pierwszej pełnej dawki 200 mg u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450. Wskazane monitorowanie toksyczności lub stężeń substratów CYP, w przypadku których niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych – m.in. cyklosporyny, fenytoiny, syrolimusu i warfaryny.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były ból mięśniowo-szkieletowy (52%), zespół uwalniania cytokin (46%), neutropenia (43%), kaszel (42%), biegunka (39%), niedokrwistość (38%), zmęczenie (36%), zapalenie płuc (32%) i zakażenie górnych dróg oddechowych (30%). Ciężkie działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 75% pacjentów; najczęstszymi z nich były zespół uwalniania cytokin (27%), zapalenie płuc (13%), COVID-19 (7%) i ostre uszkodzenie nerek (5%). Trwałe odstawienie z powodu działań niepożądanych dotyczyło 19% pacjentów, najczęściej z powodu zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 (1,7%), zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (1,7%) i posocznicy wywołanej przez Pseudomonas (1,7%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – bardzo często: zapalenie płuc, COVID-19, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych; często: posocznica, zakażenie wirusem cytomegalii; niezbyt często: postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, limfopenia; często: gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego – bardzo często: zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często: zmniejszony apetyt, hiperurykemia, hipofosfatemia. Zaburzenia psychiczne – bardzo często: bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: encefalopatia (z wyłączeniem ICANS), ból mięśniowo-szkieletowy, ból, zaburzenia motoryczne, ból głowy; często: ICANS. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – bardzo często: kaszel, duszność, przekrwienie nosa. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka, zaparcie, nudności, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – bardzo często: wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: obrzęk, gorączka, zmęczenie, dreszcze. Badania diagnostyczne – bardzo często: wzrost stężenia kreatyniny we krwi, spadek masy ciała; często: zwiększenie aktywności aminotransferaz. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – często: reakcje związane z wlewem. Zespół uwalniania cytokin: wystąpił u 46% pacjentów w zalecanej dawce; stopnia 1. u 35%, stopnia 2. u 10%, a stopnia 3. u 0,9%. Nawracający CRS wystąpił u 20% pacjentów. CRS ustąpił u wszystkich pacjentów, a mediana czasu do jego wystąpienia od zakończenia wlewu wynosiła 11 (zakres: -1,1 do 184) godzin po przyjęciu ostatniej dawki, z medianą czasu trwania 16 (zakres: 1 do 96) godzin. Kliniczne objawy CRS obejmowały m.in. gorączkę, dreszcze, niedotlenienie, tachykardię i niedociśnienie. Reakcje związane z wlewem: mogą być klinicznie nierozróżnialne od objawów CRS. U pacjentów leczonych zgodnie z zalecanym schematem stopniowego zwiększania dawki i premedykacją odsetek IRR wynosił 9%, w tym 4,3% stopnia 2. i 1,7% stopnia 3. Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS): wystąpił u 8% pacjentów w zalecanym schemacie dawkowania, w tym zdarzenia stopnia 3. u 2,6%. Nawracająca ICANS wystąpiła u 0,9% pacjentów. Mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 1 (zakres: 1 do 4) dzień po przyjęciu ostatniej dawki, a mediana czasu trwania 2 (zakres: 1 do 11) dni. Początek ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Zakażenia: ciężkie zakażenia wystąpiły u 43% pacjentów w zalecanej dawce, z zakażeniami stopnia 3. lub 4. u 36%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki wystąpiły u 4% pacjentów. Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 6% pacjentów. Odnotowano dwa przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML); oba okazały się śmiertelne. Neutropenia: wystąpiła u 43% pacjentów w zalecanej dawce, w tym zdarzenia 3.–4. stopnia u 42%. Mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 73 dni (zakres: 0 do 421 dni). Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8% pacjentów.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie prowadzono badań wpływu linwoseltamabu na reprodukcję oraz rozwój zarodka i płodu u zwierząt. Z uwagi na mechanizm działania – aktywacja limfocytów T i uwalnianie cytokin, co poprzez pobudzenie układu odpornościowego może zaburzać utrzymanie ciąży. Jako ludzka IgG przenika przez łożysko, więc możliwy jest transfer od matki do rozwijającego się płodu. Ze względu na mechanizm działania może uszkadzać płód, w tym wywoływać limfocytopenię limfocytów B i komórek plazmatycznych po podaniu ciężarnej. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić brak ciąży, a skuteczną antykoncepcję stosować w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – brak informacji o przenikaniu linwoseltamabu do mleka kobiecego, wpływie na karmione niemowlę oraz na wytwarzanie mleka. Ludzkie IgG mogą przenikać do mleka. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 5 miesięcy po jego zakończeniu ze względu na potencjalne ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka. Płodność: brak danych o wpływie linwoseltamabu na płodność u ludzi.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwość wystąpienia ICANS z ryzykiem splątania i obniżenia świadomości. Zalecane powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez 24 godziny po każdej dawce podawanej w schemacie stopniowego zwiększania dawki, a także w razie wystąpienia nowych objawów neurologicznych – do czasu ich ustąpienia.

Farmakokinetykę scharakteryzowano u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w zakresie dawek od 1 mg do 800 mg po wlewie dożylnym. Dystrybucja: średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd ss) wynosi 7,05 l (33,6%). Metabolizm: oczekuje się metabolizmu do krótkich peptydów w szlakach katabolicznych. Eliminacja dwutorowa: za eliminację odpowiadają dwa równoległe procesy – liniowy, nienasyceniowy proces kataboliczny oraz nieliniowy, nasyceniowy szlak ukierunkowany. Czas do osiągnięcia dolnej granicy oznaczalności (0,078 mg/l) po ostatniej dawce 200 mg: mediana 20,1 tygodnia (podawanie raz na tydzień), 18,9 tygodnia (co drugi tydzień) i 15,6 tygodnia (co 4 tygodnie). Populacje szczególne: brak klinicznie istotnych różnic w ekspozycji (Ctrough, AUCτ) zależnie od wieku (37 do 91 lat), płci i rasy. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wskazują na klinicznie istotne różnice w ekspozycji między pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min) a chorymi z łagodnymi zaburzeniami (CrCL ≥ 60 do Zaburzenia czynności wątroby: wpływ umiarkowanych (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 × GGN, dowolna wartość aktywności AST) i ciężkich (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 do 10 × GGN, dowolna wartość aktywności AST) zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę nie jest znany.