Linzagoliks

Antagonista receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH); kod ATC H01CC04. Linzagoliks jest selektywnym, niepeptydowym antagonistą receptora GnRH, hamującym sygnalizację endogennego GnRH poprzez konkurencyjne wiązanie z receptorami GnRH w przysadce i modulowanie osi podwzgórze–przysadka–gonady. Powoduje zależną od dawki supresję hormonu luteinizującego i folikulotropowego, co prowadzi do zmniejszenia stężenia estradiolu i progesteronu we krwi.

U dorosłych kobiet w wieku rozrodczym w leczeniu objawów mięśniaków macicy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Ponadto w objawowym leczeniu endometriozy u kobiet z wcześniejszą medyczną lub chirurgiczną terapią endometriozy w wywiadzie.

Droga podania: doustna; przyjmowany w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Mięśniaki macicy: 100 mg lub, w razie potrzeby, 200 mg raz na dobę łącznie z równoległą terapią hormonalną (add-back therapy – estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg raz na dobę); 100 mg raz na dobę u kobiet, u których nie zaleca się ABT lub które wolą unikać leczenia hormonalnego; 200 mg raz na dobę do krótkotrwałego stosowania. Dawkę 200 mg można podać jako jedną tabletkę 200 mg lub dwie tabletki po 100 mg. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych (klasy A lub B wg Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest konieczne; należy unikać w ciężkich zaburzeniach (klasy C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych (eGFR 60–89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane, zalecane monitorowanie pod kątem działań niepożądanych; należy unikać w umiarkowanych (eGFR 30–59 ml/min) i ciężkich zaburzeniach. Dzieci i młodzież: stosowanie poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu leczenia objawów mięśniaków macicy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat we wskazaniu leczenia endometriozy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża lub karmienie piersią - potwierdzona osteoporoza - krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) – należy unikać stosowania - umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min oraz poniżej) – należy unikać stosowania - złamanie niskoenergetyczne w wywiadzie lub inne czynniki ryzyka osteoporozy bądź utraty masy kostnej (przewlekłe spożywanie alkoholu, palenie tytoniu, obciążający wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niska masa ciała) - jednoczesne przyjmowanie leków wpływających na gęstość mineralną kości (kortykosteroidy układowe, leki przeciwdrgawkowe) - choroba układu sercowo-naczyniowego, wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub hipokaliemia - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - depresja lub wyobrażenia samobójcze w wywiadzie – konieczne uważne monitorowanie - zaburzenia czynności wątroby w wywiadzie – konieczne oznaczenie i kontrola parametrów wątrobowych - wcześniej stwierdzone podwyższone wartości profilu lipidowego - jednoczesne stosowanie wrażliwych substratów CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym (paklitaksel, sorafenib, repaglinid) – należy unikać - rzadkie dziedziczne nietolerancje galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy

Substraty CYP2C8: linzagoliks zwiększa ekspozycję na wrażliwe substraty tego izoenzymu – u zdrowych osób obserwowano mniej niż dwukrotny wzrost średniej ekspozycji na repaglinid. Należy unikać skojarzenia z produktami eliminowanymi głównie na drodze metabolizmu CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym – paklitakselem, sorafenibem, repaglinidem – z uwagi na ryzyko wzrostu ich stężeń w osoczu. W razie jednoczesnego stosowania z innymi substratami CYP2C8 zaleca się monitorowanie pod kątem nasilenia ich działań niepożądanych.

Najczęściej: uderzenia gorąca oraz bóle głowy; częstość ich występowania rosła wraz z dawką i malała przy jednoczesnym stosowaniu terapii ABT. Uderzenia gorąca zgłaszano u 5,2%, 9,6% oraz 10,1% i 31% kobiet leczonych odpowiednio dawką 100 mg łącznie z ABT, 200 mg łącznie z ABT oraz 100 mg i 200 mg, a bóle głowy odpowiednio u 1,4%, 2,4% oraz 4% i 6,2%. W populacji z endometriozą leczonej dawką 200 mg w skojarzeniu z ABT najczęstsze były uderzenie gorąca (6,3%) oraz ból głowy (5,7%). Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca – bardzo często przy dawkach 100 mg i 200 mg bez ABT, często przy dawkach z ABT; niezbyt często nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia psychiczne: często zaburzenia nastroju; obniżone libido często przy 100 mg z ABT oraz 200 mg, a niezbyt często przy 100 mg oraz 200 mg z ABT. Zaburzenia nastroju obejmują wahania nastroju, chwiejny afekt, zaburzenia emocjonalne, drażliwość, zmiany nastroju, lęk, atak paniki, nerwowość, depresję i nastrój depresyjny. Najczęstsze były wahania nastroju, zgłaszane u maksymalnie 2,5% pacjentek we wszystkich grupach dawkowania. Chwiejny afekt i lęk wystąpiły u 0,6% leczonych, przy czym lęk zgłaszano tylko w grupach otrzymujących dawkę 200 mg z ABT lub bez ABT. Depresję i nastrój depresyjny zgłaszano rzadko – nie więcej niż u 2 osób w każdej z grup leczonych. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy – często we wszystkich schematach dawkowania. Zaburzenia żołądka i jelit: często nudności/wymioty; ból w nadbrzuszu często przy 100 mg z ABT i 200 mg, niezbyt często przy 100 mg; zaparcia często przy 200 mg, niezbyt często przy 200 mg z ABT. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Były to bezobjawowe wzrosty, głównie AlAT i AspAT, w większości niewielkiego stopnia, na ogół ustępujące w trakcie dalszego leczenia. Częstość wzrostu AlAT i (lub) AspAT wynosiła poniżej 3%. U około 1% pacjentek wzrost AlAT/AspAT co najmniej 3-krotnie przekraczał górną granicę normy – największy przy dawce 200 mg lub 200 mg z ABT – bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: nadmierna potliwość często przy 100 mg i 200 mg; poty nocne często przy 200 mg, niezbyt często przy 100 mg i przy 200 mg z ABT. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów często przy 100 mg i 200 mg, niezbyt często przy 200 mg z ABT; zmniejszenie gęstości mineralnej kości często przy 100 mg z ABT, 200 mg i 200 mg z ABT, niezbyt często przy 100 mg. Zmiany BMD były zależne od dawki i czasu, osłabiane przez jednoczesną terapię ABT i najbardziej wyraźne przy dawce 200 mg; po 6 miesiącach leczenia spadek BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa >3% i >8% obserwowano odpowiednio u 55% i 4% pacjentek z mięśniakami macicy. W endometriozie po 6 miesiącach dawki 200 mg z ABT spadek >3% i >8% obserwowano u 14% i 0% pacjentek, a po 12 miesiącach u 27% i 2%. Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia odnotowano wzrost BMD, co świadczy o częściowej regeneracji. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: często krwotok z pochwy, ból w obrębie miednicy oraz zmiana schematu krwawienia miesiączkowego; suchość sromu i pochwy często przy 200 mg, niezbyt często przy 100 mg i 100 mg z ABT. Krwotok z pochwy obejmuje krwotok z pochwy, krwawienie międzymiesiączkowe, obfite krwawienie miesiączkowe, obfite i (lub) przedłużone krwawienie miesiączkowe pojawiające się niecyklicznie oraz krwotok z macicy. Zmiany schematu krwawienia obejmują opóźnioną menstruację, nieregularne menstruacje i brak miesiączki. Krwotok z pochwy zgłaszano częściej w grupach z ABT (do 2,4%) niż bez ABT (1%). Zaburzenia ogólne: wyczerpanie psychofizyczne (astenia) – często przy 100 mg, niezbyt często przy 200 mg i 200 mg z ABT.

Przeciwwskazany w ciąży. Dane dotyczące stosowania linzagoliksu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach ekspozycja na linzagoliks we wczesnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko wczesnej utraty ciąży. Na podstawie działania farmakologicznego nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na ciążę. W razie potwierdzenia ciąży leczenie należy przerwać. Kobiety w wieku rozrodczym: nie wykazano działania antykoncepcyjnego linzagoliksu, zarówno stosowanego jednocześnie z terapią ABT, jak i bez niej. W trakcie leczenia konieczne jest stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji u kobiet zagrożonych zajściem w ciążę. Przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie linzagoliksu/metabolitów do mleka; nie wiadomo natomiast, czy przenikają one do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie szybkie; C max osiągane ok. 2 h po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lub 200 mg. Farmakokinetyka liniowa, zależna od dawki; bez istotnej kumulacji w stanie równowagi dynamicznej. Posiłek wysokotłuszczowy nieznacznie obniża maksymalne stężenie i wydłuża czas jego osiągnięcia, bez wpływu na stopień ekspozycji – bez znaczenia klinicznego. Wiązanie z białkami osocza >99%, głównie z albuminą; brak przenikania do erytrocytów. Objętość dystrybucji (Vd/F) po 7 kolejnych dniach podawania dawki 100 mg lub 200 mg wynosiła odpowiednio ok. 11,067 l i 11,178 l. Metabolizm: zidentyfikowano do 7 metabolitów w osoczu, moczu i kale. Dominującym składnikiem w osoczu i moczu oraz jednym z głównych w kale jest linzagoliks w postaci niezmienionej. Każdy metabolit osoczowy stanowi <10% całkowitej ekspozycji. Eliminacja: t 1/2 ok. 15 h po podaniu wielokrotnym. Wydalanie głównie z moczem, ok. jednej trzeciej z kałem. Pozorny klirens (CL/F) po podaniu wielokrotnym dawki 100 mg i 200 mg wynosił odpowiednio ok. 0,522 l/h i 0,499 l/h. Specjalne grupy: wiek bez istotnego wpływu na ekspozycję. U osób rasy czarnej zmniejszenie CL/F o 22,5% mniejsze niż u osób rasy białej, przy podobnym profilu bezpieczeństwa. Masa ciała wpływa na farmakokinetykę: przewiduje się CL/F niższy o ok. 19,2% przy masie 52,7 kg i wyższy o ok. 42% przy masie 112 kg względem 70 kg; bez klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności – dostosowanie dawki niezalecane. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowane (klasa B) i ciężkie (klasa C) bez istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję po pojedynczej dawce 200 mg; frakcja niezwiązana niezmieniona przy zaburzeniach łagodnych i umiarkowanych – dostosowanie dawki niewymagane. Przeciwwskazany przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C), gdyż notowano 2- do 3-krotnie wyższą średnią ekspozycję na frakcję niezwiązaną. Zaburzenia czynności nerek: badanie u kobiet z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi zaburzeniami oraz schyłkową niewydolnością nerek nie wykazało istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję po pojedynczej dawce 200 mg; przy łagodnych zaburzeniach C max, AUC0-t i AUC0-inf frakcji niezwiązanej wzrosły odpowiednio o 30%, 32% i 33%. Przy łagodnych zaburzeniach zaleca się monitorowanie działań niepożądanych, dostosowanie dawki niewymagane. Przeciwwskazany przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach oraz schyłkowej niewydolności nerek – ekspozycja na frakcję niezwiązaną wyższa ok. 1,5-krotnie (umiarkowane) i 2-krotnie (ciężkie i ESRD).