Lipegfilgrastym

Lek immunostymulujący; czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF); kod ATC L03AA14. Chemicznie: kowalencyjne połączenie filgrastymu z jedną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik z glicyny, kwasu N-acetyloneuraminowego i N-acetylogalaktozaminy; średnia masa cząsteczkowa ok. 39 kDa, część białkowa ok. 48%. Filgrastym to nieglikozylowany, rekombinowany, metioninowy ludzki G-CSF, a lipegfilgrastym jest jego postacią o dłuższym okresie półtrwania wskutek zmniejszonego klirensu nerkowego. Wiąże się z ludzkim receptorem G-CSF podobnie jak filgrastym i pegfilgrastym. Mechanizm: ludzki G-CSF jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie czynnościowych neutrofili ze szpiku kostnego. Fragment G-CSF cząsteczki wykazuje aktywność czynnika wzrostu: stymuluje proliferację krwiotwórczych komórek progenitorowych, ich różnicowanie w dojrzałe komórki oraz uwalnianie do krwi obwodowej. Efekt obejmuje nie tylko linię neutrofili, lecz także inne jednoliniowe i wieloliniowe komórki progenitorowe oraz pluripotentne krwiotwórcze komórki macierzyste. G-CSF zwiększa również aktywność przeciwbakteryjną neutrofili, w tym fagocytozę. Działanie farmakodynamiczne: znaczne zwiększenie liczby neutrofili we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim wzroście liczby monocytów i (lub) limfocytów.

Skrócenie czasu trwania neutropenii oraz zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). Populacja: dorośli oraz dzieci w wieku 2 lat i starszych.

Rozpoczęcie i nadzór terapii wymaga lekarza z doświadczeniem w onkologii lub hematologii. Dorośli: 6 mg (0,6 ml roztworu) w każdym cyklu chemioterapii, podawane około 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej. Dzieci ≥2 lat: dawka zależna od masy ciała, w każdym cyklu chemioterapii, podawana około 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej. Podeszły wiek: nie obserwowano istotnej, związanej z wiekiem różnicy skuteczności ani bezpieczeństwa, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci <2 lat: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; dane niedostępne. Droga i miejsce podania: wstrzyknięcie podskórne w brzuch, ramię lub udo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na G-CSF lub jego pochodne, z uwagi na ryzyko reakcji krzyżowej - przewlekła białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne lub wtórna ostra białaczka szpikowa Ostrożnie: - chemioterapia mielosupresyjna z ryzykiem małopłytkowości i niedokrwistości oraz możliwość odwracalnej małopłytkowości - jednoczesne stosowanie chemioterapeutyków wywołujących ciężką małopłytkowość - możliwa leukocytoza, z koniecznością przerwania leczenia przy liczbie białych krwinek większej niż 50 x 109/l po spodziewanym nadirze - pacjenci z rakiem piersi i rakiem płuc, wymagający monitorowania w kierunku MDS i AML - ryzyko powiększenia śledziony oraz możliwość jej pęknięcia - choroby płuc, zwłaszcza niedawne nacieki płucne lub zapalenie płuc, z ryzykiem śródmiąższowego zapalenia płuc - ryzyko zespołu przesiąkania włośniczek - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z ryzykiem przełomu sierpowatokrwinkowego - ryzyko hipokaliemii, zwłaszcza przy chorobie zasadniczej lub jednoczesnym stosowaniu leków sprzyjających hipokaliemii - ryzyko kłębuszkowego zapalenia nerek

Ze względu na wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na cytotoksyczną chemioterapię, podanie zaleca się po ok. 24 godz. od cytotoksycznej chemioterapii. Nie badano jednoczesnego stosowania z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na zwierzętach jednoczesne podanie G-CSF z 5-fluorouracylem (5-FU) lub innymi antymetabolitami nasilało mielosupresję. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności przy chemioterapii związanej z opóźnioną mielosupresją, np. pochodnych nitrozomocznika. W przypadku litu, który również nasila uwalnianie neutrofili, nie prowadzono swoistych badań nad interakcją; brak dowodów, by taka interakcja była szkodliwa.

Bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym ból kości i ból mięśni; zwykle łagodne lub umiarkowane, przemijające i zwykle ustępujące po standardowych lekach przeciwbólowych, choć opisywano też przypadki silnego bólu (głównie ból kości i pleców) prowadzące do hospitalizacji. Nudności obserwowane bardzo często u chorych otrzymujących chemioterapię. Często: małopłytkowość; hipokaliemia; bóle głowy; krwioplucie; ból w klatce piersiowej; reakcje skórne, takie jak rumień i wysypka. Niezbyt często: leukocytoza i powiększenie śledziony; reakcje nadwrażliwości; działania niepożądane dotyczące płuc, krwotok płucny; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi oraz dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Powiększenie śledziony zwykle bezobjawowe. Reakcje nadwrażliwości mogą obejmować alergiczne reakcje skórne, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz poważne reakcje alergiczne. Wśród działań niepożądanych dotyczących płuc zwłaszcza śródmiąższowe zapalenie płuc, a także obrzęk płuc, nacieki w płucach, zwłóknienie w płucach, niewydolność oddechowa lub ARDS. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują stwardnienie oraz ból w miejscu wstrzyknięcia. Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i dehydrogenazy mleczanowej zwykle odwracalne, łagodne lub umiarkowane, bez towarzyszących następstw klinicznych, najprawdopodobniej wtórne do wzrostu liczby neutrofili. Częstość nieznana: zespół przesiąkania włośniczek oraz zapalenie aorty. Zespół przesiąkania włośniczek notowany głównie u chorych na nowotwory złośliwe poddawanych chemioterapii; może zagrażać życiu w razie opóźnienia leczenia. Dotyczy on zwykle chorych z zaawansowanymi nowotworami, posocznicą, wielokrotnie otrzymujących chemioterapię lub poddawanych aferezie. Działania niepożądane uznawane za związane z klasą G-CSF i pochodnych, dotychczas nieobserwowane dla samej substancji: pęknięcie śledziony, w tym przypadki śmiertelne; przełom sierpowatokrwinkowy u chorych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową; zespół przesiąkania włośniczek; zapalenie aorty; ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką (zespół Sweeta); zapalenie naczyń skórnych; kłębuszkowe zapalenie nerek. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa ogólnie porównywalny z obserwowanym u dorosłych, jednak niektóre zaburzenia krwi i układu chłonnego (niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość) oraz zaburzenia żołądka i jelit (wymioty) występowały u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych.

Dane kliniczne dotyczące ciąży bardzo ograniczone (mniej niż 300 kobiet w ciąży). W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy lipegfilgrastym/metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią – w trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: dane niedostępne; w badaniach na zwierzętach z G-CSF i pochodnymi nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność.

Bez wpływu lub o nieistotnym znaczeniu dla zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg u zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi osiągane po medianie 30–36 h, a średni końcowy okres półtrwania w zakresie 32–62 h. Biodostępność zależna od miejsca podania: niższa (stężenie szczytowe i AUC) po wstrzyknięciu w udo niż w brzuch i ramię; obserwowane różnice między miejscami wstrzyknięcia większe u mężczyzn niż u kobiet. Działanie farmakodynamiczne podobne, niezależne od płci i miejsca wstrzyknięcia. Metabolizm: metabolizowany poprzez wewnątrz- i zewnątrzkomórkowy rozkład przez enzymy proteolityczne. Internalizowany przez neutrofile (proces nieliniowy), następnie rozkładany w komórce przez endogenne enzymy proteolityczne; droga liniowa wynika prawdopodobnie z zewnątrzkomórkowej degradacji białek przez elastazę neutrofili i inne proteazy osoczowe. Eliminacja: główną drogą eliminacji wydaje się klirens z udziałem neutrofili, ulegający wysyceniu przy wyższych dawkach. Zgodnie z autoregulacją klirensu stężenie w surowicy zmniejsza się powoli w czasie przejściowego nadiru neutrofili wywołanego chemioterapią, a szybko z początkiem odnowy liczby neutrofili. Wpływ na CYP: dane in vitro wskazują na nieznaczny lub żaden bezpośredni bądź mediowany immunologicznie wpływ na aktywność CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5; mało prawdopodobne oddziaływanie na metabolizm przez enzymy cytochromu P450. Zaburzenia czynności nerek/wątroby: z powodu mechanizmu klirensu z udziałem neutrofili nie oczekuje się wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę. Pacjenci onkologiczni: u chorych na raka piersi leczonych doksorubicyną i docetakselem średnie stężenia maksymalne 227 i 262 ng/ml osiągane po medianie tmax 44 i 48 h, ze średnim okresem półtrwania ok. 29 i 31 h po pojedynczym wstrzyknięciu 6 mg w pierwszym cyklu chemioterapii; w czwartym cyklu stężenia maksymalne mniejsze (średnio 77 i 111 ng/ml), osiągane po medianie tmax 8 h, a okresy półtrwania ok. 39 i 42 h. U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca leczonych cisplatyną i etopozydem średnie stężenie maksymalne 317 ng/ml po medianie tmax 24 h, okres półtrwania ok. 28 h w pierwszym cyklu; w czwartym cyklu stężenie maksymalne 149 ng/ml po medianie tmax 8 h, okres półtrwania ok. 34 h. Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka u osób w wieku 65–74 lat podobna jak u młodszych; brak danych dla wieku ≥75 lat.