Lomitapid

Grupa: leki zmniejszające stężenie lipidów; selektywny inhibitor mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), zlokalizowanego w świetle retikulum endoplazmatycznego, które wiąże pojedyncze cząsteczki lipidów i przenosi je między błonami. MTP odpowiada za gromadzenie w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B; zahamowanie MTP zmniejsza wydzielanie lipoprotein oraz stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH) – jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów oraz diety niskotłuszczowej, z jednoczesną aferezą lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥5 lat. Warunki rozpoznania: zaleca się potwierdzenie genetyczne HoFH, o ile możliwe; konieczne wykluczenie innych postaci pierwotnej hiperlipoproteinemii oraz wtórnych przyczyn hipercholesterolemii (m.in. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Podanie doustne. Przyjmowany na pusty żołądek, popijając szklanką wody, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego; podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Jeśli nie można połknąć całej kapsułki, kapsułkę można otworzyć, a zawartość rozsypać na niewielkiej ilości (1 łyżka stołowa) musu jabłkowego lub przecieru bananowego, które zasadniczo nie zawierają tłuszczu. Dorośli: dawka początkowa 5 mg raz na dobę; po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć – w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji – do 10 mg, a następnie w odstępach minimum 4 tygodni do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg. Dzieci 5–10 lat: dawka początkowa 2 mg raz na dobę; po 8 tygodniach dawkę można zwiększyć – w zależności od stężenia LDL-C oraz bezpieczeństwa i tolerancji – do 5 mg, następnie w odstępach minimum 4 tygodni do 10 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 20 mg. Dawkę można dalej zwiększyć do 30 mg, jeśli pozwala na to bezpieczeństwo i tolerancja, po upływie co najmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Dzieci i młodzież 11–15 lat: dawka początkowa 2 mg raz na dobę; po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć – w zależności od LDL-C oraz bezpieczeństwa i tolerancji – do 5 mg, następnie w odstępach minimum 4 tygodni do 10 mg, 20 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 40 mg. Młodzież 16–17 lat: dawka początkowa 5 mg raz na dobę; po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć – w zależności od LDL-C oraz bezpieczeństwa i tolerancji – do 10 mg, następnie w odstępach minimum 4 tygodni do 20 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 40 mg. Zasady zwiększania dawki: dawkę zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. U dzieci i młodzieży przy przejściu do kolejnej kategorii wiekowej dawkę można zwiększyć do maksymalnej zalecanej dla nowej kategorii wiekowej. Zaleca się ostrożność u dzieci i młodzieży z małą masą ciała lub wzrostem w stosunku do wieku. Osoby w podeszłym wieku: należy zachować szczególną ostrożność; nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ schemat obejmuje rozpoczęcie od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji. Zaburzenia czynności wątroby: stosowanie przeciwwskazane w zaburzeniach o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym przy niewyjaśnionych, utrzymujących się nieprawidłowych wynikach badań czynności wątroby. U dorosłych z łagodnymi zaburzeniami (klasa A wg Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. U dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami (klasa A): 5–10 lat – nie przekraczać 10 mg/dobę; 11–17 lat – nie przekraczać 20 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: u dorosłych w schyłkowych stadiach choroby nerek, poddawanych dializie, nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. U dzieci i młodzieży w schyłkowych stadiach choroby nerek, poddawanych dializie: 5–10 lat – nie przekraczać 10 mg/dobę; 11–17 lat – nie przekraczać 20 mg/dobę. Dzieci poniżej 5 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby oraz niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby - ciężka lub przewlekła choroba jelit, np. nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania - jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (azolowe leki przeciwgrzybicze, np. itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; makrolidy, np. erytromycyna, klarytromycyna; ketolidy, np. telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; blokery kanału wapniowego diltiazem i werapamil; dronedaron) - ciąża Ostrożnie: - nieprawidłowe podstawowe wyniki badań czynności wątroby - ryzyko odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego - jednoczesne stosowanie słabych inhibitorów CYP3A4, w tym atorwastatyny - jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4, w tym ziela dziurawca - jednoczesne stosowanie statyn ze względu na ryzyko miopatii - spożywanie soku grejpfrutowego - jednoczesne stosowanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny - spożywanie alkoholu - jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych, np. izotretynoiny, amiodaronu, acetaminofenu (>4 g/dobę przez ≥3 dni/tydzień), metotreksatu, tetracyklin i tamoksyfenu - kobiety i młodzież w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji

Metabolizm lomitapidu zależny od CYP3A4 – cząsteczka jest zarazem inhibitorem CYP3A4; nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Inhibitory CYP3A4: silne i umiarkowane – podczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem 200 mg dwa razy na dobę, AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a Cmax około 15-krotnie; oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4 razy. Skojarzenie z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Dotyczy m.in. azolowych leków przeciwgrzybiczych (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol), dronedaronu, antybiotyków makrolidowych (erytromycyna, klarytromycyna), ketolidów (telitromycyna), inhibitorów proteazy HIV oraz leków blokujących kanał wapniowy, takich jak diltiazem i werapamil – na czas takiego leczenia lomitapid odstawia się. Sok grejpfrutowy jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 znacznie zwiększa narażenie na lomitapid i należy unikać jego picia. Słabe inhibitory CYP3A4 – zwiększają ekspozycję na lomitapid; przy jednoczesnym podaniu z atorwastatyną AUC i Cmax lomitapidu były ok. dwukrotnie większe, dlatego dawkę lomitapidu przyjmuje się w odstępie 12 godzin od atorwastatyny albo zmniejsza o połowę. Od każdego innego słabego inhibitora CYP3A4 dawkę lomitapidu również należy przyjmować w odstępie 12 godzin. Do słabych inhibitorów należą m.in. alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora naraz, lecz oczekuje się większego narażenia niż przy pojedynczym inhibitorze – wymagana szczególna ostrożność przy skojarzeniu z więcej niż jednym słabym inhibitorem CYP3A4. Induktory CYP3A4 – przyspieszają i nasilają metabolizm lomitapidu, osłabiając jego działanie, przy czym wpływ na skuteczność może być różny. Należą tu m.in. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina; zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C. Przy długotrwałym stosowaniu induktora należy rozważyć zwiększenie dawki lomitapidu dla utrzymania skuteczności. Statyny – lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Dla symwastatyny 40 mg AUC i Cmax kwasu symwastatyny rosły odpowiednio o 68% i 57%, gdy lomitapid w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Dla atorwastatyny 20 mg AUC i Cmax kwasu atorwastatyny rosły o 52% i 63%. Dla rozuwastatyny 20 mg Tmax wydłużał się z 1 do 4 godzin, AUC rosło o 32%, a Cmax pozostawał bez zmiany. Ponieważ ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki, skojarzenie z dużymi dawkami symwastatyny (>40 mg) jest przeciwwskazane. Pochodne kumaryny – po włączeniu warfaryny 10 mg do lomitapidu w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg INR wzrastał 1,26-krotnie. AUC R(+)- i S(-)-warfaryny rosło o 25% i 30%, a Cmax o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny (np. warfarynę) należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem i regularnie go kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny. Fenofibrat, niacyna, ezetymib – brak klinicznie istotnego wpływu na narażenie na fenofibrat mikronizowany 145 mg, niacynę o przedłużonym uwalnianiu czy ezetymib 10 mg; dostosowanie ich dawek nie jest konieczne. Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen – lomitapid nie wpływał znacząco na farmakokinetykę etynyloestradiolu i metabolitu norgestymatu. Nie oczekuje się bezpośredniego wpływu na skuteczność antykoncepcji, jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. Przy przedłużających się lub ciężkich biegunkach i (lub) wymiotach trwających dłużej niż 2 dni należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji przez 7 dni po ustąpieniu objawów. Substraty glikoproteiny P – lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów (m.in. aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan). Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P przy jednoczesnym stosowaniu. Leki wiążące kwasy żółciowe – interakcji z żywicami (kolesewelam, cholestyramina) nie badano; ponieważ mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych, należy je przyjmować co najmniej 4 godziny przed lomitapidem lub co najmniej 4 godziny po nim.

Najcięższym działaniem stwierdzanym podczas leczenia są nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych. Dominują zaburzenia żołądkowo-jelitowe – u dorosłych najczęstsze są działania ze strony przewodu pokarmowego (93%): biegunka (79%), nudności (65%), dyspepsja (38%) i wymioty (34%). U co najmniej 20% pacjentów występują też ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia oraz wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe nasilają się w fazie zwiększania dawki i zmniejszają po osiągnięciu maksymalnej tolerowanej dawki. Najczęstsze działania o dużym nasileniu to biegunka (14%), wymioty (10%), wzdęcia (7%) oraz zwiększona aktywność AlAT (7%). U pacjentów z HoFH. Bardzo często: zmniejszenie apetytu; biegunka, nudności, wymioty, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, dyspepsja, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wzdęcie, zaparcie; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej; zmniejszenie masy ciała. Często: zapalenie żołądka i jelit; zawroty głowy, ból głowy, migrenowy ból głowy; zapalenie żołądka, bolesne parcie na stolec, częste parcie na stolec, odbijanie się, częste wypróżnienia, rozstrzeń żołądka, zaburzenia żołądka, choroba refluksowa przełyku, krwawienie z żylaków odbytu, zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku; zwiększenie aktywności aminotransferaz, stłuszczenie wątroby, hepatotoksyczność, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi; wybroczyny, wykwity skórne, rumień, kępki żółte; zmęczenie; zwiększenie wartości INR, zmniejszenie stężenia potasu, zmniejszenie stężenia karotenu, nieprawidłowe wartości INR, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia witaminy E. Częstość nieznana: odwodnienie; łysienie; ból mięśni. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (monoterapia lomitapidem). Bardzo często: biegunka, nudności, wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Często: zmniejszenie apetytu; ból w nadbrzuszu, wzdęcie, ból brzucha, wymioty, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, dyspepsja, odbijanie się, ból podbrzusza, częste wypróżnienia; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, asparaginianowej i enzymów wątrobowych; kurcze mięśni; zmęczenie, osłabienie; zmniejszenie liczby neutrofili i białych krwinek. Niezbyt często: zapalenie żołądka i jelit, zakażenie żołądka i jelit, grypa, zapalenie nosogardzieli, zapalenie zatok przynosowych; niedokrwistość; odwodnienie, zwiększenie apetytu; parestezja, senność; obrzęk oka; zawroty głowy; zmiany w obrębie gardła, zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych; suchość w jamie ustnej, twarde stolce, choroba refluksowa przełyku, tkliwość w obrębie jamy brzusznej, dyskomfort w nadbrzuszu, rozstrzeń żołądka, krwawe wymioty, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, refluksowe zapalenie przełyku; powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy; pęcherze, suchość skóry, nadmierna potliwość; ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk stawów, drżenie mięśni; krwiomocz; ból w klatce piersiowej, dreszcze, przedwczesne uczucie sytości, zaburzenia chodu, złe samopoczucie, gorączka; zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie udziału procentowego neutrofili, białkomocz, wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowe wyniki badań czynności płuc, zwiększenie liczby białych krwinek. Dzieci i młodzież. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa; zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego występowały rzadziej i miały mniej ciężki przebieg. Nie zgłaszano klinicznie istotnych zmian stężenia estradiolu lub testosteronu w surowicy, a zwiększenia mieściły się w oczekiwanych zakresach rozwojowych.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Brak wiarygodnych danych u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozwój – działanie teratogenne oraz toksyczność wobec zarodka i płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nieznane. U kobiet i młodzieży w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę oraz zapewnić poradę i skuteczną antykoncepcję. Przy doustnej antykoncepcji estrogenowej możliwe zmniejszenie skuteczności wskutek biegunki i (lub) wymiotów – do czasu ustąpienia objawów wskazane dodatkowe metody zapobiegania ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwe działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach należy rozstrzygnąć między przerwaniem karmienia piersią a odstawieniem, uwzględniając kliniczne znaczenie leczenia dla matki. Płodność: u szczurów obu płci nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płodność przy narażeniu układowym (AUC) ok. 4–5-krotnie większym niż u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, ze względu na możliwe działania ze strony układu nerwowego, m.in. zawroty głowy.

Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym ok. 7%; wchłanianie ograniczane nie przez szybkość przenikania przez ścianę jelita, lecz głównie przez efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Stężenie maksymalne w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Farmakokinetyka niemal liniowa przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego; powyżej 60 mg tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Pokarm zwiększa ekspozycję – Cmax i AUC rosną po posiłku wysokotłuszczowym (odpowiednio 77% i 58%) oraz niskotłuszczowym (70% i 28%). Zmienność międzyosobnicza AUC ok. 50%. Kumulacja w stanie stacjonarnym: 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Dystrybucja: po podaniu dożylnym duża objętość dystrybucji mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (>99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia w wątrobie bardzo duże (200-krotne). Metabolizm: nasilony, głównie przez CYP3A4. Mniejszy udział mają CYP2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19; CYP2D6 i 2C9 nie uczestniczą. Eliminacja: po podaniu radioaktywnie znakowanej dawki doustnej 93% wydalane z moczem i kałem; ok. 33% z moczem w postaci metabolitów, pozostała część z kałem, głównie jako utlenione metabolity. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 29 godzin. Niewydolność nerek: badany tylko u dorosłych pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ESRD); u dializowanych 36% zwiększenie średniego stężenia w osoczu względem osób zdrowych. Końcowy okres półtrwania bez zmian. Niewydolność wątroby: przy umiarkowanym zaburzeniu (klasa B wg Childa-Pugha) AUC i Cmax większe odpowiednio o 164% i 361% względem osób zdrowych; przy łagodnym (klasa A) – o 47% i 4%. Nie badany w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby (10–15 pkt w skali Childa-Pugha). Specjalne grupy: spośród ocenianych parametrów (rasa, BMI, płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI uznano za mogący wpływać na leczenie. Brak istotnego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) i płci na farmakokinetykę; nie badano u osób w wieku 65 lat i starszych. Masa ciała wpływa na farmakokinetykę. U osób rasy białej i latynoskiej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie badano u dzieci poniżej 5 lat.