Lonafarnib

Inne leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm; lek modyfikujący przebieg choroby, hamujący farnezylację, co ogranicza gromadzenie się nieprawidłowej progeryny i białek progerynopodobnych w wewnętrznej błonie jądrowej komórki. Zachowana zostaje dzięki temu integralność i prawidłowa funkcja komórek. Kumulacja progeryny i białek podobnych do progeryny w komórkach ścian dużych naczyń krwionośnych prowadzi do stanu zapalnego i włóknienia.

Zespół progerii Hutchinsona-Gilforda oraz progeroidowa laminopatia z wadliwą obróbką pre-lamin – u chorych w wieku od 12 miesięcy z potwierdzonym genetycznie rozpoznaniem, związanym z heterozygotyczną mutacją genu LMNA z gromadzeniem białka podobnego do progeryny albo z homozygotyczną lub złożoną heterozygotyczną mutacją genu ZMPSTE24.

Leczenie powinien inicjować lekarz doświadczony w terapii zespołów progeroidowych lub rzadkich, genetycznych zespołów metabolicznych. Droga podania: doustnie, kapsułki połykane w całości, bez żucia, każda dawka podczas posiłku. Dwie dawki dobowe w odstępie ok. 12 godzin (rano i wieczorem). Dawka początkowa: we wszystkich wskazaniach 115 mg/m2 dwa razy na dobę. Powierzchnię ciała wylicza się wg wzoru Du Bois. Całkowitą dawkę dobową zaokrągla się do najbliższej wielokrotności 25 mg i dzieli na dwie równe lub prawie równe dawki. Dawka podtrzymująca: po 4 miesiącach leczenia dawką początkową zwiększenie do 150 mg/m2 dwa razy na dobę (rano i wieczorem). Postać dla najmniejszych powierzchni ciała: u przyjmujących dawkę początkową 115 mg/m2 o powierzchni ciała 0,30–0,38 m2 dawka dobowa 75 mg (37,5 mg dwa razy na dobę); zawartość kapsułki 75 mg miesza się z 10 ml miękkiego pokarmu, przygotowując dawkę dwa razy na dobę. Dla niemogących połknąć kapsułki zawartość można wymieszać z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną. Pominięcie dawki: przyjąć jak najszybciej, do 8 godzin przed następną planową dawką z posiłkiem; jeśli pozostało mniej niż 8 godzin – pominąć i wznowić w wyznaczonej porze kolejnej dawki. Dostosowanie przy uporczywych wymiotach i (lub) biegunce: u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 150 mg/m2 dwa razy na dobę i u których nawracające wymioty i (lub) biegunka powodują odwodnienie albo utratę masy ciała, można zmniejszyć dawkę do początkowej 115 mg/m2 dwa razy na dobę. Można rozważyć profilaktykę lub leczenie wymiotów i (lub) biegunki lekami przeciwwymiotnymi i (lub) przeciwbiegunkowymi. Jednoczesny umiarkowanie silny inhibitor CYP3A: przy dołączeniu lonafarnibu do schematu zawierającego umiarkowanie silny inhibitor CYP3A uzasadniona może być niższa dawka początkowa; po odstawieniu takiego inhibitora dawkę można zwiększyć (w przeliczeniu na pole powierzchni ciała). Polimorfizm dysfunkcyjny CYP3A4: dawkę dobową zmniejsza się o 50%, dzieli na dwie równe dawki i zaokrągla do najbliższej wielokrotności 25 mg – schemat 25 mg, 50 mg lub 75 mg dwa razy na dobę. Zaleca się monitorowanie odstępu QTc. Wydłużenie QTc: przed rozpoczęciem należy wykonać EKG i monitorować czynność serca w trakcie leczenia. Przy QTc ≥500 ms leczenie wstrzymuje się do normalizacji QTc w powtórnym EKG, następnie wznawia w tej samej dawce; jeśli w powtórnym EKG ponownie QTc ≥500 ms – rozważyć odstawienie. Zabieg z pozajelitowym midazolamem: należy przerwać przyjmowanie lonafarnibu na 14 dni przed i 2 dni po podaniu midazolamu. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych (klasa A lub B wg Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest konieczne; w ciężkich (klasa C) lonafarnib jest przeciwwskazany. Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: dawkowanie takie samo jak u dorosłych u dzieci w wieku 12 miesięcy i starszych. Bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 12 miesięcy nie określono – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne substancje z klasy inhibitorów farnezylotransferazy - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych głównie przez CYP3A4 (midazolam, atorwastatyna, lowastatyna, symwastatyna) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) - skojarzenie z midazolamem z uwagi na ryzyko nasilonej sedacji i depresji oddechowej Ostrożnie: - arytmia serca w wywiadzie lub stany zwiększające ryzyko torsade de pointes bądź nagłego zgonu: zespół długiego QT, objawowa bradykardia, hipokaliemia, hipomagnezemia, zastoinowa niewydolność serca - jednoczesne przyjmowanie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc - działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza w pierwszych 4 miesiącach leczenia - długotrwała biegunka mogąca prowadzić do hipowolemii - jednoczesne stosowanie loperamidu ze względu na zwiększoną ekspozycję na ten lek - zwiększenie aktywności aminotransferaz i pogorszenie czynności wątroby - ryzyko nefrotoksyczności i pogorszenia czynności nerek - toksyczny wpływ na siatkówkę i zaburzenia widzenia - jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych i silnych induktorów CYP3A zmniejszających skuteczność - jednoczesne stosowanie słabych induktorów CYP3A zmniejszających skuteczność - potwierdzony dysfunkcyjny polimorfizm CYP3A4, wymagający redukcji dawki i monitorowania QTc

Lonafarnib jest metabolizowany przez CYP3A4/CYP3A5 i jednocześnie sam jest umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4, przez co hamuje własny metabolizm. Wpływ innych leków na lonafarnib (lek ofiara). Silne inhibitory CYP3A istotnie zwiększają ekspozycję – ketokonazol (5 dawek po 200 mg) powodował 3,7-krotny wzrost Cmax i 5,3-krotny wzrost AUC lonafarnibu, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych, dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A jest przeciwwskazane. W przypadku umiarkowanie silnych inhibitorów CYP3A flukonazol dodany do wielodawkowego schematu lonafarnibu nie zmieniał istotnie ekspozycji (brak zmian Cmax, 1,2-krotny spadek AUC), a poza efektem autoinhibicji lonafarnibu nie obserwowano dalszego hamowania; mimo to dołączenie lonafarnibu do istniejącego schematu z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A wymaga ostrożności i zasadne może być zastosowanie niższej dawki początkowej. Dla słabych inhibitorów CYP3A zwykle nie jest konieczne dostosowanie dawki, jednak przy utrzymującej się toksyczności należy zmniejszyć dawkę lonafarnibu o 50% i monitorować odstęp QTc. Induktory CYP3A drastycznie obniżają ekspozycję na lonafarnib – ryfampina (600 mg raz na dobę przez 8 dni) powodowała 12,5-krotne zmniejszenie Cmax i 50-krotne zmniejszenie AUC lonafarnibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A i poszukiwać alternatywnego leczenia; analogicznie unika się umiarkowanie silnych induktorów CYP3A oraz słabych induktorów CYP3A, a jeśli jednoczesne podawanie słabego induktora jest nieuniknione, utrzymuje się dotychczasową dawkę lonafarnibu. Pokarmy. Grejpfruty, żurawiny, granaty i pomarańcze sewilskie (kwaśne/gorzkie, np. marmolada pomarańczowa) hamują CYP3A, dlatego w trakcie leczenia należy unikać pokarmów i soków zawierających te owoce. Wpływ lonafarnibu na inne leki (lek sprawca). Jako inhibitor CYP3A4 zwiększa ekspozycję na substraty tego enzymu – z midazolamem wywoływał 2,8-krotny wzrost Cmax i 7,4-krotny wzrost AUC, zwiększając ryzyko silnej sedacji i depresji oddechowej, dlatego skojarzenie z midazolamem jest przeciwwskazane. Przewiduje się, że metabolizm atorwastatyny, lowastatyny i symwastatyny zależny od CYP3A ulegnie zahamowaniu ze wzrostem ich stężenia w osoczu i ryzykiem miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego jednoczesne stosowanie z tymi statynami jest przeciwwskazane. Loperamid. Lonafarnib zwiększał ekspozycję na loperamid (3,1-krotny wzrost Cmax, 4,0-krotny wzrost AUC), dlatego dawka loperamidu nie powinna przekraczać 1 mg na dobę; przy większym zapotrzebowaniu dawkę zwiększa się powoli i ostrożnie do opanowania biegunki. Substraty CYP2C19. Lonafarnib zwiększał ekspozycję na omeprazol (Cmax o 28%, AUC o 60%); substraty CYP2C19 wymagają monitorowania działań niepożądanych i ewentualnej modyfikacji dawki. Transportery. Jako inhibitor MATE1/MATE2-K może wchodzić w klinicznie istotne interakcje z metforminą (jedyny zidentyfikowany istotny substrat) – należy unikać ich skojarzenia, a przy konieczności podania metforminy uważnie monitorować pacjenta. Wobec substratów glikoproteiny P zwiększał ekspozycję na feksofenadynę (Cmax o 21%, AUC o 24%); przy substratach P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran) należy obserwować działania niepożądane i zmniejszyć dawkę substratu. Jest też inhibitorem OCT1 w istotnych klinicznie stężeniach, choć znaczenie kliniczne pozostaje nieznane. Wydłużenie QT. Lonafarnib stosuje się ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QT, w tym przyjmujących leki przeciwarytmiczne (amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol) lub inne leki wydłużające QT (chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna); lista nie jest kompletna, a każdy lek przeciwarytmiczny należy ocenić pod kątem wpływu na QT. Antykoncepcja. Nie badano interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi; kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 tydzień po ostatniej dawce.

Do najczęstszych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe: wymioty (86%), biegunka (78%), zmniejszenie łaknienia (41%), nudności (38%), ból brzucha (35%), zmniejszenie masy ciała (27%) oraz zaparcia (18%). Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (64%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (50%), zmęczenie (29%) oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (11%) również obserwowano bardzo często. Większość działań niepożądanych występowała w ciągu pierwszych 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a ich nasilenie zasadniczo stale zmniejszało się w miarę wydłużania czasu trwania terapii. Najcięższe: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,6%), niedokrwienie mózgu (3,2%), gorączka (1,6%) oraz odwodnienie (1,6%). Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; wzrost stężenia hemoglobiny; zmniejszone łaknienie; zmniejszenie masy ciała; wymioty; biegunka; nudności; ból brzucha; zaparcia; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi; zmęczenie. Często: zapalenie błony śluzowej nosa; zapalenie żołądka i jelit; grypa; zmiany krostkowe w jamie ustnej; ropień okołoodbytniczy; zapalenie płuc; zapalenie zatok; zmniejszenie liczby krwinek białych; odwodnienie; hipermagnezemia; hipokaliemia; hipoalbuminemia; hiponatremia; obniżony nastrój; niedokrwienie mózgu; ból głowy; zawroty głowy; parestezje; kaszel; krwawienie z nosa; ból krtani/części ustnej gardła; niedrożność nosa; wzdęcia; zapalenie jelita grubego; niestrawność; zapalenie żołądka; krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego; zmniejszenie stężenia kreatyniny we krwi; wysypka; świąd; suchość skóry; hiperpigmentacja skóry; ból mięśniowo-szkieletowy; ból pleców/kręgosłupa; gorączka; ból w klatce piersiowej; dreszcze; złamanie zęba. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe były najczęstsze, przy czym wymioty miały głównie stopień 1. (bez konieczności interwencji) u 53,7% oraz stopień 2. (nawodnienie dożylne ambulatoryjne, wymagana interwencja medyczna) u 46,3% pacjentów. Nudności lub wymioty były głównym powodem przerwania leczenia (łącznie 4 pacjentów). Biegunka była w większości (około 94%) łagodna lub umiarkowana, z pojedynczymi przypadkami biegunki stopnia 3. (7 lub więcej wypróżnień/dobę powyżej wartości wyjściowej; wskazana hospitalizacja). Nieprawidłowe zmiany stężeń elektrolitów: hipermagnezemia, hipokaliemia, hiponatremia wystąpiły u 6,3% pacjentów.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są bardzo ograniczone lub ich brak. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonafarnibu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 tydzień po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Wpływu na steroidowe środki antykoncepcyjne nie badano; przy stosowaniu steroidowej antykoncepcji układowej należy dołączyć metodę barierową. Laktacja: ograniczone – przenikanie lonafarnibu do mleka ludzkiego jest nieznane. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu leczenia podejmuje się, uwzględniając korzyść z karmienia dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach lonafarnib powodował zmiany w układzie rozrodczym osobników płci męskiej i żeńskiej oraz resorpcję. Potencjalny wpływ na płodność u ludzi pozostaje nieznany.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może wystąpić uczucie zmęczenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłaniany, z medianą czasu do stężenia maksymalnego 2–4 godz. Pokarm zmniejsza wchłanianie po dawce pojedynczej – względna biodostępność po posiłku vs na czczo wynosi odpowiednio 48% (Cmax) i 77% (AUC). Przy dawkach wielokrotnych z pokarmem brak istotnego wpływu na biodostępność i mniejsza zmienność międzyosobnicza. Współczynnik kumulacji ~4,46 (AUC) i 3,36 (Cmax). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro ≥99% (0,5–40 µg/ml). Farmakokinetyka zależna od czasu – pozorna objętość dystrybucji zmniejsza się o ~60% po podaniu wielokrotnym (z 242 l do 97,4 l). Metabolizm: metabolizowany w znacznym stopniu w wątrobie. Główne szlaki: utlenianie, odwodornienie i ich połączenia; większość metabolitów powstaje w obrębie bocznego pierścienia piperydynowego. Za metabolizm oksydacyjny odpowiadają głównie CYP3A4 i CYP3A5; substrat wrażliwy CYP3A4 in vivo. HM21 to metabolit czynny farmakologicznie. Prawdopodobnie substrat glikoproteiny P; nie jest substratem BCRP, OCT1, OATP1B1 ani OATP1B3. Eliminacja: wydalany głównie z kałem – skumulowane wydalanie radioaktywności ~61% w kale i <1% w moczu. Farmakokinetyka zależna od czasu – przy podaniu wielokrotnym klirens zmniejsza się o ~75% (z 48,2 l do 12,1 l), a t1/2 wydłuża się z 3,5 do 5,6 godz. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach ekspozycja podobna do grupy kontrolnej – bez potrzeby dostosowania dawki. Przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby ze względu na ryzyko dekompensacji związane z biegunką. Lonafarnib (i prawdopodobnie HM21) w znacznym stopniu metabolizowany wątrobowo – pogorszenie czynności wątroby prawdopodobnie zwiększa ekspozycję. Zaburzenia czynności nerek: lonafarnib i HM21 wydalane z moczem w ograniczonym zakresie – przewiduje się brak wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję. Płeć: wyższa ekspozycja (AUC0-inf) u kobiet – wzrost o 44% w porównaniu z mężczyznami. Wiek: wyższa ekspozycja (AUC0-inf) u osób w podeszłym wieku – wzrost o 59% u osób ≥65 lat względem osób w wieku 18–45 lat.