Lonapegsomatropina

Grupa: hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogi; somatropina i agoniści somatropiny; kod ATC H01AC09. Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem" somatropiny. Zawiera macierzystą somatropinę, przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik działa osłaniająco, minimalizując wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym uwalnia w pełni aktywną somatropinę na drodze autoodszczepienia łącznika TransCon. Uwalniana somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, przy podawaniu raz w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Mechanizm receptorowy: somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Działa bezpośrednio na tkankę i metabolizm oraz pośrednio przez IGF-1 – m.in. stymulacja różnicowania i proliferacji chondrocytów, produkcji glukozy w wątrobie, syntezy białek i lipolizy. Stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Efekt farmakodynamiczny: odpowiedź IGF-1 liniowa względem dawki – zmiana dawki o 0,02 mg somatropiny/kg daje przybliżoną zmianę średniego tygodniowego SDS IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym SDS IGF-1 osiąga szczyt ok. 2 dni po podaniu, a wartość średnia tygodniowa występuje ok. 4,5 dnia po dawce. Wartości SDS IGF-1 mieszczą się w zakresie prawidłowym przez większość tygodnia, podobnie jak przy somatropinie przyjmowanej codziennie.

Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 18 lat spowodowane niewystarczającym wydzielaniem endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu, GHD).

Leczenie powinien inicjować i nadzorować lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i terapii dzieci z niedoborem hormonu wzrostu. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny wyraża się zawsze jako mg somatropiny, odnosząc do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, co zapobiega błędom przy przechodzeniu z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie ustala się indywidualnie. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg mc., podawana raz w tygodniu. Dobór mocy dawki wg masy ciała (przy 0,24 mg/kg/tydz.): 11,5–13,9 kg → 3 mg; 14–16,4 kg → 3,6 mg; 16,5–19,9 kg → 4,3 mg; 20–23,9 kg → 5,2 mg; 24–28,9 kg → 6,3 mg; 29–34,9 kg → 7,6 mg; 35–41,9 kg → 9,1 mg; 42–50,9 kg → 11 mg; 51–60,4 kg → 13,3 mg; 60,5–69,9 kg → 15,2 mg; 70–84,9 kg → 18,2 mg; 85–100 kg → 22 mg. Przy dawce innej niż 0,24 mg/kg/tydz. całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) oblicza się jako: dawka przepisana (mg/kg) × masa ciała (kg), a wynik zaokrągla do najbliższej mocy dawki, uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Zmiana z terapii dobowej: przy przechodzeniu z codziennej somatropiny na cotygodniową lonapegsomatropinę należy zachować co najmniej 8 h odstępu między ostatnią dawką dobową a pierwszą dawką lonapegsomatropiny. Dawkę początkową można dostosować, uwzględniając bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną i uwarunkowania pacjenta. Przy przejściu z dawek dobowych odpowiadających dawkom tygodniowym ≥0,24 mg/kg mc. zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg/kg mc. Gdy dotychczasowa dawka tygodniowa była mniejsza niż 0,24 mg/kg mc., jako dawkę początkową przyjmuje się wcześniej przepisaną dawkę tygodniową. Dostosowywanie dawki: indywidualnie na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia IGF-1 w osoczu poza zakresem docelowym. Do modyfikacji można wykorzystać średnie wartości SDS IGF-1 (pobierane 4–5 dni po podaniu dawki), przy czym ocenę wynikowego SDS IGF-1 należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub od zmiany dawki. Celem jest utrzymanie średniego SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej blisko 0). Zalecane jest rutynowe monitorowanie SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w okresie dojrzewania. Zmiana mocy dawki wg średniego SDS IGF-1: SDS > +4 → zmniejszyć o 3 moce dawki; od +3 do +4 → zmniejszyć o 2 moce; od +2 do +3 → zmniejszyć o 1 moc; od -2 do +2 → bez zmiany. Ocena leczenia: skuteczność i bezpieczeństwo należy oceniać co ok. 6–12 miesięcy (parametry auksologiczne, biochemiczne – IGF-1, hormony, glukoza, lipidy – oraz status dojrzewania). W okresie dojrzewania oceny warto przeprowadzać częściej. Leczenie przerywa się przy niskim rocznym tempie wzrostu oraz po ukończeniu >14 lat (dziewczynki) lub >16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych. Po zrośnięciu nasad należy ponownie ocenić potrzebę leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa: kobiety otrzymujące doustne estrogeny mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu do osiągnięcia celu leczenia. Pominięta dawka: należy ją podać jak najszybciej, nie później niż 2 dni po terminie; po upływie ponad 2 dni dawkę pomija się i podaje następną w zaplanowanym dniu. Następnie wznawia się regularny schemat cotygodniowy. Zmiana dnia dawkowania: cotygodniowe wstrzyknięcie można przesunąć na inny dzień – o 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym terminie. Między ostatnią dawką a nowo ustalonym dniem cotygodniowym musi upłynąć co najmniej 5 dni. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak danych i brak możliwości podania zaleceń dawkowania. Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 3. rż.; brak zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie. Sposób podania: podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo, ze zmianą miejsca podania w celu zapobiegania lipoatrofii. Podaje się po rekonstytucji proszku dołączonym rozpuszczalnikiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynny nowotwór - nieukończona terapia przeciwnowotworowa lub aktywne guzy śródczaszkowe - ostre stany krytyczne z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielonarządowym lub ostrej niewydolności oddechowej (dot. terapii substytucyjnej) - zamknięte nasady kości u dzieci (stymulacja wzrostu) - reakcje anafilaktyczne lub obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po tej substancji Ostrożnie: - przebyta choroba nowotworowa oraz guzy lub GHD wtórny do zmiany wewnątrzczaszkowej (kontrola nawrotu/progresji) - pacjenci wyleczeni z nowotworu w dzieciństwie, zwłaszcza po napromienianiu głowy (ryzyko drugiego nowotworu) - objawy łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego) - cukrzyca, nietolerancja glukozy lub czynniki ryzyka cukrzycy - niedoczynność kory nadnerczy (możliwość ujawnienia lub konieczność modyfikacji dawek glukokortykoidów) - niedoczynność przysadki lub zaburzenia czynności tarczycy - złuszczenie nasady głowy kości udowej i martwica kości (ból biodra/kolana, utykanie) - skolioza w okresie szybkiego wzrostu - niewyjaśniony ból brzucha u dzieci (ryzyko zapalenia trzustki) - zespół Pradera-Williego (nagłe zgony przy ciężkiej otyłości, niedrożności górnych dróg oddechowych, bezdechu sennym lub infekcji dróg oddechowych) - jednoczesna doustna terapia estrogenowa (konieczność dostosowania dawki)

Glukokortykoidy: hamują pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem ACTH wymagane staranne dostosowanie zastępczej terapii glukokortykoidami, aby uniknąć hamowania wzrostu; u leczonych glukokortykoidami zaleca się uważne monitorowanie wzrostu. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić dotąd nierozpoznaną ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że małe zastępcze dawki glukokortykoidów okażą się nieskuteczne. Substancje metabolizowane przez cytochrom P450: dane z badań interakcji z somatropiną (u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku) sugerują, że może ona zwiększać klirens związków metabolizowanych przez izoenzymy CYP, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Dotyczy to substratów CYP3A4 (m.in. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe, cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina), których klirens może wzrosnąć, prowadząc do mniejszej ekspozycji. Znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje nieznane. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: u chorych na cukrzycę po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną może być konieczne dostosowanie dawki insuliny i/lub doustnego leku przeciwcukrzycowego. Hormony tarczycy: hormon wzrostu nasila pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może wymagać modyfikacji zastępczej terapii hormonem tarczycy. Doustne estrogeny: u pacjentek stosujących doustną terapię estrogenową do osiągnięcia celu leczenia może być potrzebna większa dawka hormonu wzrostu.

Najczęstsze: ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%); zwykle przemijające, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Wg klasyfikacji układowo-narządowej i częstości: Bardzo często: ból głowy. Często: wtórna niedoczynność tarczycy; artralgia; reakcje w miejscu podania. Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból, pokrzywkę oraz miejscowy obrzęk; na ogół łagodne i przemijające. Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna; wtórna niewydolność kory nadnerczy; bóle stawów związane ze wzrostem oraz skolioza; ginekomastia. Reakcje anafilaktyczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy. Immunogenność: mogą pojawić się przeciwciała przeciwko substancji; odsetek pacjentów z wykrywalnymi przeciwciałami wiążącymi był niski (6,3%), bez przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących z działaniami niepożądanymi ani z utratą skuteczności. Działania przypisywane klasie hormonu wzrostu (częstość nieznana, o ile nie wskazano): białaczka; cukrzyca typu 2; łagodne nadciśnienie śródczaszkowe, parestezja; mialgia; wysypka skórna, pokrzywka i świąd; obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; wieloletnie obserwacje krótko działającej somatropiny nie wykazały związanego z lekiem ryzyka poważnych wad wrodzonych, poronień ani niekorzystnego wpływu na matkę i płód. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Nie zalecana w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: brak danych o przenikaniu lonapegsomatropiny do mleka kobiecego oraz o wpływie na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ze względu na brak wchłaniania po podaniu doustnym niekorzystny wpływ na karmione dziecko jest mało prawdopodobny. Dopuszczalna w okresie karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; badania na zwierzętach w tym zakresie są niewystarczające.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U dzieci z GHD po dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie Tmax 25 h, a w przypadku uwalnianej somatropiny Cmax wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia Cmax 12 h. Ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (AUC) wynosiła 500 (83,8) h·ng/mL. Po wielokrotnym podaniu nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny ani somatropiny. Wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo; nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę. Dystrybucja: u dzieci z GHD pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma prawdopodobnie objętość dystrybucji podobną do endogennego hormonu wzrostu. Metabolizm: katabolizm białkowy somatropiny zachodzi w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie: u dzieci z GHD pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg, ze średnim obserwowanym okresem półtrwania 30,7 (±12,7) h. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 h. Szczególne grupy: farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie przeprowadzono badań lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek po codziennym podawaniu somatropiny obserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny, którego znaczenie kliniczne nie jest znane. Farmakokinetyka nośnika mPEG prawdopodobnie zależy od czynności nerek, lecz nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wiek: nie badano u pacjentów poniżej 6. miesiąca życia.