Lumasiran

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu; kod ATC: A16AX18. Lumazyran to dwuniciowy mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA). Obniża poziom oksydazy glikolanowej (GO) w wyniku działania ukierunkowanego molekularnie na mRNA powstały w wyniku transkrypcji genu kodującego oksydazę hydroksykwasów 1 (HAO1) w hepatocytach, poprzez zjawisko interferencji RNA. W wyniku obniżenia poziomu GO następuje zmniejszenie ilości dostępnego glioksalanu, który jest substratem w reakcji powstawania szczawianów. Prowadzi to do obniżenia stężenia szczawianów w moczu i w osoczu, które leżą u podłoża objawów chorobowych u pacjentów z PH1. Ponieważ GO w szlaku enzymatycznym znajduje się przed aminotransferazą alaninowo-glioksylanową (AGT), której niedobór wywołuje PH1, mechanizm działania jest niezależny od pierwotnej mutacji genu AGXT.

Pierwotna hiperoksaluria typu 1 (PH1) – we wszystkich grupach wiekowych.

Podanie podskórne. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w terapii hiperoksalurii. Dawkowanie ustalane w oparciu o masę ciała. Schemat obejmuje dawki nasycające podawane raz w miesiącu przez 3 miesiące (3 dawki), a następnie dawki podtrzymujące rozpoczynane miesiąc po podaniu ostatniej dawki nasycającej. Dawkowanie wg masy ciała: masa <10 kg – dawka nasycająca 6 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące, podtrzymująca 3 mg/kg mc. raz w miesiącu, rozpoczynając miesiąc po ostatniej dawce nasycającej; 10 kg do <20 kg – nasycająca 6 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące, podtrzymująca 6 mg/kg mc. raz na 3 miesiące (kwartał), rozpoczynając miesiąc po ostatniej dawce nasycającej; ≥20 kg – nasycająca 3 mg/kg mc. raz w miesiącu przez 3 miesiące, podtrzymująca 3 mg/kg mc. raz na 3 miesiące (kwartał), rozpoczynając miesiąc po ostatniej dawce nasycającej. Objętość na podanie: dawka (mg) = masa ciała (kg) × dawka (mg/kg mc.); objętość (ml) = dawka całkowita podzielona przez stężenie w fiolce (189 mg/ml). Hemodializa: w dniach dializy podawać po hemodializie. Pominięcie dawki: podać jak najszybciej, następnie wznowić leczenie od ostatnio podanej dawki wg schematu raz w miesiącu lub raz na kwartał. Szczególne grupy: bez modyfikacji dawki w wieku ≥65 lat. Nie badano w zaburzeniach czynności wątroby; bez modyfikacji dawki przy przejściowym zwiększeniu bilirubiny całkowitej (>1 do 1,5 × GGN); ostrożność w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. W zaburzeniach czynności nerek bez dostosowania dawki. Ograniczone dane u dzieci poniżej 1. roku życia – ostrożność. Sposób podania: wyłącznie podskórnie; gotowy do użycia roztwór w fiolce jednorazowej. Jeśli dawka przekracza 0,5 ml (94,5 mg), potrzebna więcej niż jedna fiolka. Maksymalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia 1,5 ml; przy większej objętości podawać w kilku wstrzyknięciach, dzieląc dawkę po równo. Miejsce podania: brzuch, ramiona lub uda, z rotacyjną zmianą miejsca; nie podawać w tkankę bliznowatą ani w obszary zaczerwienione, objęte stanem zapalnym lub obrzękiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość na lumazyran Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek z powodu wzrostu stężenia kwasu glikolowego w osoczu i ryzyka kwasicy metabolicznej lub nasilenia istniejącej kwasicy - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby ze względu na ryzyko obniżonej skuteczności leczenia

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z innymi lekami. Jednoczesne stosowanie pirydoksyny nie wpływa istotnie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę lumazyranu.

Bardzo często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia (35%) oraz ból brzucha (16%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, ból, świąd, obrzęk, dyskomfort, przebarwienie, guzek, stwardnienie, wysypkę, siniec, krwiak i złuszczanie skóry w miejscu wstrzyknięcia; ból brzucha obejmuje także ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i bolesność uciskową brzucha. Częstość nieznana: nadwrażliwość, zgłoszona po wprowadzeniu produktu do obrotu. Charakterystyka reakcji w miejscu wstrzyknięcia: w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą otwartej próby zgłoszono je u 34 z 98 pacjentów (34,7%); najczęstsze objawy to rumień, obrzęk, ból, krwiak, świąd i przebarwienie, a większość pojawiała się w dniu podania. Populacja pediatryczna: profil bezpieczeństwa u dzieci (w wieku od 4 miesięcy do 17 lat) i u dorosłych pacjentów z PH1 był zbliżony.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Stosowanie w ciąży można rozważyć po ocenie oczekiwanych korzyści dla matki wobec potencjalnego zagrożenia dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy lumazyran ani jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka. Decyzja o przerwaniu karmienia lub leczenia zależy od bilansu korzyści. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym szybkie, z medianą t max w osoczu 4 godziny (zakres 0,5–12 h). Stężenia w osoczu oznaczalne przez 24–48 godzin od podania. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do wysokiego (77–85%); pozorna objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym ok. 4,9 l; dystrybucja głównie do wątroby. Metabolizm: rozkładany przez endo- i egzonukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. Nie jest substratem ani inhibitorem enzymów CYP; nie oczekuje się hamowania ani indukcji CYP ani wpływu na transportery leków. Eliminacja: głównie przez wychwyt wątrobowy – z moczem jako lumazyran wydalane jedynie 7–26% dawki. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 5,2 godziny. Pozorny klirens osoczowy u dorosłych o masie 70 kg ok. 26,5 l/h. Klirens nerkowy nieznaczny, 2–3,4 l/h. Kinetyka: liniowa do lekko nieliniowej, niezależna od czasu; bez kumulacji w osoczu po dawkowaniu miesięcznym lub kwartalnym. Szybki, ukierunkowany wychwyt wątrobowy powoduje szybki spadek stężenia w osoczu, przy długim okresie półtrwania w wątrobie i utrzymującym się efekcie farmakodynamicznym. Zaburzenia czynności wątroby: ograniczone dane u pacjentów z łagodnym, przejściowym wzrostem bilirubiny całkowitej (>1 do 1,5 x GGN) wykazały porównywalną ekspozycję w osoczu i farmakodynamikę jak przy prawidłowej czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy nieznaczny (2–3,4 l/h u dzieci i dorosłych). Populacje szczególne: wiek nie był istotną zmienną towarzyszącą w analizie farmakokinetyki. Nie stwierdzono różnic ekspozycji ani farmakodynamiki zależnych od płci czy rasy. Zalecane schematy dawkowania dawały nawet 2-krotnie wyższe C max u dzieci o masie <20 kg, przy zbliżonym AUC we wszystkich kategoriach masy ciała (6,2–110 kg).