Lurbinektedyna

Lek przeciwnowotworowy; kod ATC: L01XX69. Mechanizm: lurbinektedyna hamuje proces transkrypcji w komórkach nowotworowych poprzez wiązanie z sekwencjami DNA bogatymi w pary CG, zlokalizowanymi w promotorach genów kodujących białka; usuwanie onkogennych czynników transkrypcyjnych z ich miejsc wiązania; oraz zatrzymywanie fazy elongacji w cyklu pracy polimerazy RNA II i jej swoistą degradację przez układ ubikwityna-proteasom, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy komórek nowotworowych. Działanie na komórki układu odpornościowego: w nietoksycznych stężeniach nanomolowych in vitro hamuje ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym i ruchliwością komórek, jednocześnie blokując migrację i adhezję komórek. Przy wyższych stężeniach indukuje apoptozę monocytów i makrofagów poprzez aktywację kaspazy-8. W warunkach in vivo (modele mysie) dawki przeciwnowotworowe (0,18–0,20 mg/kg) ograniczają wzrost guza, zmniejszają specyficzne populacje komórek układu odpornościowego i zmniejszają unaczynienie guza. Elektrofizjologia serca: potencjalne wydłużenie odstępu QTc oceniano u 39 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami – nie stwierdzono dużego wpływu (> 10 ms) na odstęp QTc podczas stosowania lurbinektedyny podawanej w dawce 3,2 mg/m2 pc. co 21 dni.

Drobnokomórkowy rak płuca w stadium rozsiewu (ES-SCLC) u dorosłych – leczenie podtrzymujące w skojarzeniu z atezolizumabem, u chorych bez progresji choroby po indukcyjnej terapii pierwszego rzutu obejmującej atezolizumab, karboplatynę i etopozyd.

Inhibitory CYP3A: należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Jednoczesne podanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, zwiększało ekspozycję ogólnoustrojową na lurbinektedynę ok. 2,7-krotnie (AUC 0-∞) i zmniejszało całkowity klirens osoczowy o 63%. Do silnych inhibitorów CYP3A należą m.in. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, lopinawir, rytonawir, sakwinawir, nelfinawir, atazanawir, indynawir, boceprewir, telaprewir, a do umiarkowanych – aprepitant, cyprofloksacyna, erytromycyna, cyklosporyna, flukonazol, diltiazem, werapamil. Gdy nie można uniknąć takiego skojarzenia, dawkę należy zmniejszyć o 50%. Przy utrzymywaniu się działań niepożądanych mimo redukcji dopuszczalne jest maksymalnie dwukrotne dalsze zmniejszenie dawki o 20%. Silne induktory CYP3A: należy unikać kojarzenia z silnymi induktorami CYP3A, m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum); wskazane rozważenie leków o słabszej indukcji CYP3A. Umiarkowane induktory CYP3A: bozentan (umiarkowany induktor CYP3A4) zmniejszał ekspozycję na lurbinektedynę o ok. 20% (AUC 0-∞) i zwiększał całkowity klirens osoczowy o 25%. Skala tych zmian wyklucza klinicznie istotny wpływ umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bozentanu, cenobamatu, dabrafenibu, efawirenzu, etrawiryny, lorlatynibu, peksydartynibu, fenobarbitalu, prymidonu, sotorazybu) i nie wymaga korekty dawki.

Bardzo często: nudności; zmęczenie; niedokrwistość; małopłytkowość; neutropenia; leukopenia; zmniejszenie apetytu; duszność; biegunka; wymioty; zaparcia; ból mięśni i kości. Często: zapalenie płuc; zakażenie dróg moczowych; zakażenie; zakażenie skóry; limfopenia; gorączka neutropeniczna; niedoczynność tarczycy; hipomagnezemia; hipokalcemia; neuropatia obwodowa; ból głowy; dysgeuzja; zapalenie żył; zakrzepowe zapalenie żył; kaszel; stan zapalny płuc; kaszel produktywny; ból brzucha; dyspepsja; zapalenie jamy ustnej; świąd; wysypka; ból stawów; obrzęk; gorączka; opuchlizna obwodowa; wynaczynienie; zapalenie błony śluzowej; a także zwiększenie aktywności aminotransferaz; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi; obniżenie masy ciała. Niezbyt często: posocznica; pancytopenia. Wynaczynienie z miejscowym podrażnieniem zgłaszano niezbyt często po wprowadzeniu do obrotu; w kilku przypadkach zgłaszano martwicę tkanek wymagającą oczyszczenia. Rzadko: rabdomioliza. Bardzo rzadko: zespół rozpadu guza. Częstość nieznana (po wprowadzeniu do obrotu): rabdomioliza, bez przypadków śmiertelnych; zespół rozpadu guza. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 34,3% pacjentów; najczęściej zapalenie płuc, małopłytkowość, zakażenie dróg oddechowych i duszność. Zgony związane z leczeniem u 5% pacjentów, głównie z powodu zapalenia płuc i innych zakażeń płuc. Neutropenia: u 25,2% pacjentów (stopnia 3/4 u 12,4%), gorączka neutropeniczna u 1,7% i posocznica u 0,4%; mediana czasu do wystąpienia 10 dni, mediana czasu trwania 11 dni. Hepatotoksyczność: wzrost AlAT u 6,6% pacjentów (2,5% ≥ 3 stopnia) oraz wzrost AspAT u 7,0% pacjentów (1,2% ≥ 3 stopnia).

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży brak lub są ograniczone; badania na zwierzętach wykazały wysoce szkodliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu. Nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. W razie ekspozycji w ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w okresie rozrodczym. Pacjentki w okresie rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w okresie rozrodczym, powinni stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce, a partnerki powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez ten sam okres. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy lurbinektedyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią; przeciwwskazana podczas karmienia piersią. Płodność: mimo braku wyraźnych oznak toksyczności dla narządów rozrodczych w badaniach toksyczności, ze względu na cytotoksyczny i mutagenny charakter związku prawdopodobny jest wpływ na zdolność rozrodczą. Przed leczeniem należy rozważyć zachowanie komórek jajowych lub nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przy wystąpieniu zmęczenia, zawrotów głowy lub nudności zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Wiązanie z białkami osocza wysokie, około 99%, zarówno z albuminą, jak i kwaśną glikoproteiną α-1; typowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 504 l, a współczynnik podziału krew:osocze 0,68. Metabolizowana w wątrobie głównie przez CYP3A4. Farmakokinetyka: okres półtrwania w fazie końcowej 51 godzin; całkowity klirens osoczowy 11 l/h. Wydalanie głównie z kałem (89% dawki), przy śladowych ilościach niezmienionej substancji w kale; farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 0,02–6,9 mg/m2 pc. Po podaniu co 21 dni brak kumulacji w osoczu. Masa ciała (39–154 kg), wiek (18–85 lat) i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na narażenie ogólnoustrojowe. Profil enzymatyczno-transporterowy: nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4; nie jest induktorem CYP1A2 ani CYP3A4; potencjał indukcji CYP2B6 nieznany. Jest substratem MDR1 (P-gp), lecz nie OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ani MATE1. Nie hamuje BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3 ani OCT2. Niewydolność wątroby: w badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, sklasyfikowanych wg NCI-ODWG, chorzy z prawidłową czynnością i łagodnymi zaburzeniami otrzymywali 3,2 mg/m2 pc., a z umiarkowanymi (bilirubina >1,5 do ≤3 × GGN) i ciężkimi (bilirubina >3 × GGN) zaburzeniami – 1,6 mg/m2 pc. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w farmakokinetyce całkowitej lurbinektedyny między kohortami. Przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach obserwowano istotnie wyższy stosunek metabolitu do substancji macierzystej dla M1 (AUC znormalizowane dla dawki), lecz nie dla M4. Niewydolność nerek: brak dedykowanych badań; w analizach populacyjnych nie stwierdzono wyraźnych różnic w farmakokinetyce u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60–89 ml/min) i umiarkowanymi (CrCL 30–59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Właściwości farmakokinetyczne przy CrCL <30 ml/min oraz u pacjentów dializowanych nieznane.