Marstacymab

Grupa: leki przeciwkrwotoczne, inne hemostatyki działające ogólnie; kod ATC B02BX11. Ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciw domenie Kunitza 2 (K2) inhibitora szlaku zależnego od czynnika tkankowego (TFPI) – głównego inhibitora zewnętrznej kaskady krzepnięcia. TFPI wiąże aktywne miejsce czynnika Xa i hamuje jego aktywność poprzez domenę Kunitza 2 (K2). Neutralizacja hamującej aktywności TFPI wzmacnia szlak zewnętrzny i kompensuje niedobory szlaku wewnętrznego kaskady krzepnięcia dzięki zwiększeniu dostępności wolnego czynnika Xa, co nasila wytwarzanie trombiny i sprzyja hemostazie. Działanie farmakodynamiczne: u pacjentów z hemofilią zwiększa całkowitą ilość TFPI oraz biomarkery wytwarzania trombiny – fragmenty protrombiny 1+2, maksymalne stężenie trombiny i dimer D; zmiany odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Rutynowa profilaktyka krwawień. Ciężka hemofilia A (wrodzony niedobór czynnika VIII, aktywność FVIII <1%) bez inhibitorów czynnika VIII lub ciężka hemofilia B (wrodzony niedobór czynnika IX, aktywność FIX <1%) bez inhibitorów czynnika IX – u pacjentów w wieku ≥12 lat, o masie ciała ≥35 kg.

Podanie wyłącznie podskórne; nie wstrzykiwać do żyły ani mięśnia. Leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii hemofilii, w stanie bez krwawienia. Dorośli i młodzież ≥12 lat o masie ≥35 kg: dawka nasycająca 300 mg podskórnie, następnie 150 mg podskórnie raz w tygodniu, o dowolnej porze dnia. Terapia długotrwała, profilaktyczna. Dostosowanie dawki: u pacjentów o masie ≥50 kg można rozważyć zwiększenie do 300 mg raz w tygodniu przy niewystarczającej kontroli krwawień; maksymalna dawka tygodniowa 300 mg. Krwawienia przebijające: nie stosować dodatkowych dawek. Pominięta dawka: podać jak najszybciej, przed dniem następnej zaplanowanej dawki, następnie wrócić do schematu tygodniowego. Jeśli od ostatniej dawki minęło ponad 13 dni – podać dawkę nasycającą 300 mg podskórnie, następnie kontynuować 150 mg podskórnie raz w tygodniu. Zmiana leczenia: przy zmianie z profilaktyki koncentratami czynników krzepnięcia (czynnik VIII lub IX) należy je odstawić przed wdrożeniem; rozpoczęcie możliwe w dowolnym momencie po odstawieniu. Przy zmianie z produktów niezawierających czynników krzepnięcia – zapewnić okres wypłukiwania co najmniej 5 okresów półtrwania poprzedniego leku; możliwa konieczność wsparcia hemostatycznego koncentratami czynników krzepnięcia. Populacje szczególne: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby; nie badano w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności nerek; nie badano w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach nerek. Bez dostosowania dawki po 65. roku życia. Nie stosować u dzieci poniżej 1. roku życia ze względu na potencjalne problemy z bezpieczeństwem. Okres okołooperacyjny: przy drobnych zabiegach chirurgicznych profilaktyki nie przerywano. Przed dużymi zabiegami zaleca się odstawienie na 6–12 dni i rozpoczęcie – zgodnie z lokalnymi standardami – koncentratu czynnika krzepnięcia oraz środków zapobiegających zakrzepicy żylnej. Sposób podania: zalecane miejsca to brzuch (co najmniej 5 cm od pępka) i udo; w razie potrzeby także inne miejsca. Podanie w ramię (tylko ampułko-strzykawką) i w pośladki (tylko wstrzykiwaczem) powinno być wykonywane jedynie przez opiekuna lub personel medyczny. Nie podawać w obszary kostne, skórę posiniaczoną, zaczerwienioną, tkliwą lub twardą, ani w blizny czy rozstępy. Przy dawce nasycającej 300 mg każde z dwóch wstrzyknięć po 150 mg podać w różne miejsca; zaleca się zmianę miejsca przy każdym wstrzyknięciu. Inne leki podawane podskórnie należy wstrzykiwać w inne obszary anatomiczne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - choroba wieńcowa, zakrzepica żylna lub tętnicza albo choroba niedokrwienna w wywiadzie - genetyczne predyspozycje do zakrzepicy (np. czynnik V Leiden) - długotrwałe unieruchomienie, nadmierna masa ciała, palenie tytoniu - czynna ciężka choroba o ostrym przebiegu ze zwiększoną ekspresją czynnika tkankowego (ciężkie zakażenie, sepsa, uraz, obrażenia zmiażdżeniowe, nowotwór złośliwy) - zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie (brak danych z badań) - ryzyko reakcji nadwrażliwości – skórne odczyny w postaci wysypki i świądu - jednoczesne stosowanie produktów zawierających czynnik VIII lub IX w leczeniu krwawień przebijających (zalecana minimalna skuteczna dawka)

Brak danych z badań klinicznych oceniających interakcje z innymi lekami. Jako przeciwciało monoklonalne marstacymab jest eliminowany na drodze katabolicznej, dlatego zmiana jego klirensu wskutek jednoczesnego stosowania leków usuwanych szlakami niekatabolicznymi jest mało prawdopodobna. Nie przewiduje się też pośredniego wpływu na ekspresję enzymów cytochromu P450.

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest zakrzepica (0,9%), zaliczana do zdarzeń zakrzepowo-zatorowych o częstości niezbyt często. Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: ból głowy; nadciśnienie tętnicze; świąd. Niezbyt często: wysypka. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 11,2% pacjentów leczonych marstacymabem. Większość była przemijająca, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym; żadne nie spowodowały konieczności zmiany dawki ani odstawienia leczenia. Obejmowały: zasiniaczenie, rumień, krwiak, stwardnienie, obrzęk, ból, świąd oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. Wysypka: u 0,9% pacjentów bez inhibitorów, bez ciężkiego nasilenia (stopień 1).

Ciąża: brak badań klinicznych u ciężarnych oraz badań reprodukcyjnych na zwierzętach. Nie ustalono, czy substancja może uszkadzać płód lub wpływać na zdolność rozrodczą. Dopuszczalne stosowanie wyłącznie gdy potencjalne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu, z uwzględnieniem zwiększonego w okresie ciąży i połogu ryzyka zakrzepicy oraz związku niektórych powikłań ciąży ze zwiększonym ryzykiem zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po jego zakończeniu. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego oraz o wpływie na wytwarzanie mleka. Ludzka IgG przenika do mleka w pierwszych dniach po porodzie, a następnie jej stężenie szybko spada do niskich wartości – w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego niemowlęcia. Po tym czasie, jeśli klinicznie konieczne, stosowanie w okresie karmienia piersią jest możliwe. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność. Brak danych u ludzi, dlatego wpływ na płodność mężczyzn i kobiet pozostaje nieznany.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka nieliniowa; ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC, Cmax) rośnie więcej niż proporcjonalnie do dawki. Przyczyną jest dystrybucja uzależniona od miejsc wiążących lek (TMDD) oraz zależna od stężenia nieliniowa eliminacja zachodząca przy wiązaniu ze śródbłonkowym TFPI. Wchłanianie: po wielokrotnym podaniu podskórnym mediana Tmax 23–59 h. Biodostępność podskórna ok. 71% (modelowanie farmakokinetyki populacyjnej). Bez istotnych różnic biodostępności przy podaniu w ramię, udo lub brzuch. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 8,6 l. Ograniczona dystrybucja pozanaczyniowa wskazuje na obecność głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Stan stacjonarny: współczynnik akumulacji ok. 3–4 względem pierwszej dawki po cotygodniowym podawaniu podskórnym 150 mg i 300 mg; stan stacjonarny oczekiwany po ok. 60 dniach (8.–9. dawka podskórna raz w tygodniu). Metabolizm: badań metabolizmu nie prowadzono; jak inne białka terapeutyczne o masie powyżej wartości odcięcia przesączania kłębuszkowego, prawdopodobnie podlega katabolizmowi proteolitycznemu i klirensowi za pośrednictwem receptorów. Dodatkowo oczekuje się usuwania poprzez klirens zależny od miejsc wiążących, jako kompleks marstacymab-TFPI. Eliminacja: ze względu na masę cząsteczkową oczekiwana degradacja kataboliczna, bez wydalania nerkowego. Usuwanie mechanizmami liniowym i nieliniowym. Liniowy klirens po wielokrotnym podaniu podskórnym ok. 0,019 l/h. Średni efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym ok. 16–18 dni, zarówno u dorosłych, jak i młodzieży oraz przy różnych dawkach. Populacje szczególne: Masa ciała: choć istotna współzmienna, nie wymaga zmiany dawkowania u pacjentów ważących ≥ 35 kg. Wiek: klirens o 29% niższy u młodzieży (w wieku od 12 lat). Zbyt mało pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić różnice ekspozycji względem młodszych. Rasa: skorygowany względem masy ciała klirens o 32% wyższy u pacjentów rasy azjatyckiej niż innych ras; różnica nieuważana za istotną klinicznie. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy uznaje się za nieistotny w eliminacji mAb ze względu na duży rozmiar i nieefektywną filtrację kłębuszkową. Łagodne zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę. Brak danych przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Jako przeciwciało monoklonalne usuwane katabolitycznie, a nie wydalane nerkowo – nie oczekuje się konieczności zmiany dawki w zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na farmakokinetykę. Brak danych przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Usuwany katabolitycznie, a nie przez metabolizm wątrobowy – nie oczekuje się konieczności zmiany dawki w zaburzeniach czynności wątroby.