Mawakamten

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB24. Mawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego. Efekt kliniczny mechanizmu: u pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca.

Objawowa kardiomiopatia przerostowa zawężająca (oHCM), w klasie czynnościowej II–III według NYHA, u dorosłych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów z fenotypem wolnego metabolizmu CYP2C19 lub nieustalonym fenotypem CYP2C19 - jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4 Ostrożnie: - rozpoczynanie lub zwiększanie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 (ryzyko niewydolności serca z dysfunkcji skurczowej) - zaprzestanie lub zmniejszenie dawki inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 (utrata odpowiedzi na leczenie) - rozpoczynanie silnego induktora CYP3A4 lub CYP2C19 (utrata odpowiedzi na leczenie) - zaprzestanie silnego induktora CYP3A4 lub CYP2C19 (ryzyko niewydolności serca z dysfunkcji skurczowej) - jednoczesne przyjmowanie leków dostępnych bez recepty, w tym omeprazolu i ezomeprazolu - nieregularne podawanie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych - jednoczesne stosowanie z dyzopiramidem lub z beta-adrenolitykiem w skojarzeniu z werapamilem albo diltiazemem (konieczne ścisłe monitorowanie)

Metabolizm zależny od fenotypu CYP2C19: u osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4; u osób z wolnym metabolizmem CYP2C19 metabolizm zachodzi w większości przez CYP3A4. Z tego względu inhibitory i induktory CYP2C19 oraz inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać lub zmniejszać jego stężenie w osoczu, zależnie od fenotypu CYP2C19. Skojarzenia przeciwwskazane: jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP2C19 i jednocześnie silnym inhibitorem CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem CYP2C19 przeciwwskazany jest również silny inhibitor CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib). Inhibitory CYP2C19: wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) odpowiada obrazowi u osób z wolnym metabolizmem CYP2C19. Do silnych inhibitorów zalicza się także tyklopidynę, flukonazol, fluwoksaminę. Słaby inhibitor CYP2C19 (omeprazol) zwiększał AUCinf mawakamtenu o 48%, nie wpływając na Cmax u osób z prawidłowym metabolizmem CYP2C19. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane. Do umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 należą flukonazol, fluoksetyna, omeprazol, a do słabych cymetydyna, citalopram, omeprazol, ezomeprazol; omeprazol jest słabym inhibitorem CYP2C19 w dawce 20 mg raz na dobę i umiarkowanym w całkowitej dawce dobowej 40 mg. Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) u osób z prawidłowym metabolizmem CYP2C19 ma zwiększać AUC0-24 i Cmax mawakamtenu odpowiednio o 59% i 40%. Umiarkowany inhibitor CYP3A4 (werapamil) zwiększał AUCinf i Cmax odpowiednio o 16% i 52%, czego nie uznano za istotne klinicznie. Do umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zalicza się erytromycynę, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem, a do słabych cymetydynę, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol. Induktory: nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np. ryfampicyną), gdyż istotnie wpływa on na farmakokinetykę mawakamtenu i zmniejsza skuteczność jego działania. Do silnych induktorów obu izoenzymów należą ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca. W razie przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu. Umiarkowane lub słabe induktory CYP2C19 obejmują letermowir, noretyndron, prednizon, a umiarkowane lub słabe induktory CYP3A4 – fenobarbital, prymidon. Wpływ mawakamtenu na inne leki: dane in vitro wskazują, że może on indukować CYP3A4. Mimo to stosowanie mawakamtenu w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem CYP2C19 nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, będące składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami CYP3A4. Zmniejszał natomiast stężenie midazolamu w osoczu o 13%, czego nie uznano za istotne klinicznie. Interakcje farmakodynamiczne: przy rozpoczynaniu leczenia lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększaniu jego dawki u pacjenta otrzymującego mawakamten konieczny jest ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej.

Bardzo często: zawroty głowy (17%) oraz duszność (12%). Często: dysfunkcja skurczowa (5%) i omdlenia (5%). Ze strony układu nerwowego bardzo często zawroty głowy, często omdlenie; ze strony serca często dysfunkcja skurczowa; ze strony układu oddechowego bardzo często duszność. Dysfunkcja skurczowa: w badaniach klinicznych fazy 3. u 5% (9/179) pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF. Duszność: w badaniach klinicznych fazy 3. duszność zgłoszono u 12,3% pacjentów leczonych mawakamtenem w porównaniu z 8,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu EXPLORER-HCM większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu leczenia mawakamtenem, z medianą czasu do ich wystąpienia po podaniu ostatniej dawki wynoszącą 2 tygodnie (zakres: 0,1–4,9).

Przeciwwskazany w ciąży. Brak danych o stosowaniu u ludzi w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a domniemywa się toksyczny wpływ na zarodek i płód. Leczenie należy zakończyć 6 miesięcy przed planowanym poczęciem, a w razie zajścia w ciążę – przerwać. Wskazane poinformowanie o ryzyku dla płodu oraz monitorowanie ultrasonograficzne. Kobiety w wieku rozrodczym: stosowanie przeciwwskazane bez skutecznej antykoncepcji; przed rozpoczęciem wymagany ujemny test ciążowy oraz poinformowanie o poważnym ryzyku dla płodu. Skuteczna antykoncepcja konieczna w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, ze względu na czas eliminacji odpowiadający ok. 5 okresom półtrwania (ok. 45 dni u osób z prawidłowym metabolizmem CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem CYP2C19). Po odstawieniu z powodu planowanej ciąży możliwy nawrót zwężenia drogi odpływu lewej komory (LVOT) z nasileniem objawów. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego, brak też danych dotyczących mleka zwierząt; karmienie piersią w trakcie leczenia jest zakazane ze względu na nieznane działania niepożądane u noworodków/dzieci karmionych piersią. Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach dotyczące płodności samców i samic niewystarczające.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe zawroty głowy – w razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: dobre po podaniu doustnym, mediana tmax ok. 1 godz. (0,5–3 godz.), biodostępność ok. 85% w zakresie dawek klinicznych. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny opóźnia wchłanianie (tmax do 4 godz.) i zmniejsza AUC0-inf o 12% – bez znaczenia klinicznego; można przyjmować z posiłkiem lub bez. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki. Zmienność międzyosobnicza umiarkowana (współczynnik zmienności ok. 30–50% dla Cmax i AUC). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 97–98%. Stosunek stężenia krew/osocze 0,79; pozorna objętość dystrybucji 114–206 l (zgodna z dużą objętością dystrybucji). Metabolizm: intensywny, głównie przez CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%). U osób z wolnym metabolizmem CYP2C19 metabolizm zachodzi głównie przez CYP3A4. Metabolity: w osoczu wykryto trzy metabolity; najczęstszy MYK-1078 stanowi <4% ekspozycji na mawakamten, pozostałe <3% – minimalny wpływ lub brak wpływu na aktywność. Nie jest inhibitorem enzymów CYP ani transporterów: w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ani 3A4. Nie hamuje głównych transporterów wypływu (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K) ani wychwytu (OATP, OCT, OAT). Eliminacja: z osocza głównie na drodze metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Po dawce znakowanej 14C ok. 7% radioaktywności odzyskiwane w kale i 85% w moczu; substancja niezmieniona to ok. 1% dawki w kale i 3% w moczu. Okres półtrwania zależny od fenotypu CYP2C19: 6–9 dni u osób z prawidłowym metabolizmem i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem. 6 dni przy bardzo szybkim, 8 dni przy szybkim, 10 dni przy umiarkowanym metabolizmie CYP2C19. Kumulacja ok. 2-krotna dla Cmax i ok. 7-krotna dla AUC u osób z prawidłowym metabolizmem; największa u osób z wolnym metabolizmem. Fenotyp CYP2C19: polimorficzny CYP2C19 jest głównym enzymem metabolizującym mawakamten. U osób z wolnym metabolizmem Cmax i AUCinf większe odpowiednio o 47% i 241%, z wydłużeniem okresu półtrwania w porównaniu z metabolizmem prawidłowym. Częstość fenotypu wolnego metabolizmu: ok. 2% u rasy kaukaskiej do 18% w populacjach azjatyckich. Grupy szczególne: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki zależnych od wieku, płci, rasy lub pochodzenia etnicznego. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja (AUC) zwiększona 3,2-krotnie przy łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha) i 1,8-krotnie przy umiarkowanych (klasa B) zaburzeniach. Bez wpływu na Cmax. Nie badano ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: ok. 3% dawki wydalane z moczem jako substancja macierzysta; analiza farmakokinetyki populacyjnej (eGFR do min. 29,5 ml/min/1,73 m²) nie wykazała korelacji między czynnością nerek a ekspozycją. Nie badano ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).