Melatonina

Grupa: leki psycholeptyczne, agoniści receptora melatoninowego (kod ATC N05CH01). Hormon wytwarzany przez szyszynkę, strukturalnie pokrewny serotoninie. Powstaje z aminokwasu tryptofanu. Wydzielanie dobowe: nasila się wkrótce po zapadnięciu zmroku, osiąga maksimum między 2.00 a 4.00 rano i maleje w drugiej połowie nocy. Uczestniczy w regulacji rytmu dobowego oraz dostosowywaniu organizmu do cyklu światła i ciemności; wykazuje działanie uspokajające i zwiększa skłonność do snu. Mechanizm działania: właściwości nasenne wynikają z oddziaływania na receptory melatoninowe MT1, MT2 i MT3, spośród których głównie MT1 i MT2 biorą udział w regulacji rytmów okołodobowych i snu. Farmakodynamika: podana wcześniej lub później niż nocny szczyt endogennego wydzielania odpowiednio przyspiesza lub opóźnia rytm dobowego wydzielania melatoniny. Przyjęta przed snem w miejscu docelowym po locie związanym z szybką zmianą stref czasowych przyspiesza ponowną synchronizację rytmu dobowego z „czasu odlotu" do „czasu przybycia do celu" i łagodzi objawy związane z utratą tej synchronizacji. Wpływ ośrodkowy (z badań głównie na zwierzętach): zwiększenie stężenia kwasu aminomasłowego i serotoniny w śródmózgowiu i podwzgórzu oraz nasilenie aktywności kinazy pirydoksalowej, enzymu uczestniczącego w syntezie kwasu aminomasłowego, dopaminy i serotoniny.

Zaburzenia snu w przebiegu nagłej zmiany strefy czasowej (jet lag): krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu związanych z nagłą zmianą strefy czasowej u dorosłych. Bezsenność u dzieci i młodzieży: w leczeniu bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku 2–18 lat z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) i (lub) zaburzeniami neurogenetycznymi z nieprawidłowym wydzielaniem melatoniny w ciągu doby i (lub) wybudzeniami w nocy, gdy środki zapewniające higienę snu okazały się nieskuteczne. W leczeniu bezsenności u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), u których zastosowanie środków higieny snu okazało się niewystarczające.

Podanie doustne. Zaburzenia snu związane z nagłą zmianą strefy czasowej (jet lag), dorośli: standardowo 3 mg przed snem czasu miejscowego, począwszy od przybycia do miejsca docelowego, przez maksymalnie 4 dni. Przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zamiast 3 mg można zastosować 5 mg przed snem czasu miejscowego. Nie łączy się dawki 5 mg z dawką 3 mg, ale w kolejnych dniach dopuszczalna jest większa dawka. Maksymalna dawka dobowa 5 mg raz na dobę; całkowity czas leczenia 4 dni. W podróżach obejmujących ≥5 stref czasowych, zwłaszcza w kierunku wschodnim, dawkę przyjmuje się w porze snu obowiązującej w miejscu docelowym. Przy ponownej synchronizacji po przybyciu nie należy przyjmować melatoniny przed godz. 20:00 ani po godz. 4:00, ze względu na ryzyko braku działania lub działań niepożądanych przy przyjęciu o nieprawidłowej porze. Bezsenność z zaburzeniami zasypiania u dzieci i młodzieży z ADHD: leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu ADHD i/lub zaburzeń snu u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka początkowa 1-2 mg; dawkę można dostosowywać indywidualnie do 5 mg na dobę, niezależnie od wieku dziecka. W razie potrzeby klinicznej maksymalną dawkę dobową można zwiększyć do 10 mg; stosuje się najmniejszą dawkę skuteczną przez najkrótszy czas. Dawki 3 lub 5 mg przyjmuje się 30-60 minut przed snem, po uprzednim ustaleniu najmniejszej skutecznej dawki przy użyciu mniejszych mocy (1-2 mg). W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu: raz na dobę, 0,5-1 godziny przed snem, z posiłkiem lub po posiłku. Jeśli zaburzenia snu pojawiły się podczas leczenia produktami stosowanymi w ADHD, należy rozważyć dostosowanie dawki lub zmianę leku. Bezsenność u dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat z zaburzeniami ze spektrum autyzmu i/lub zaburzeniami neurogenetycznymi (postać o przedłużonym uwalnianiu): dawka początkowa 2 mg; przy niewystarczającej odpowiedzi zwiększyć do 5 mg; dawka maksymalna 10 mg; raz na dobę w trakcie lub po posiłku, na 0,5-1 h przed snem. Czas leczenia i ocena: należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Efekt leczenia lekarz ocenia w regularnych odstępach i rozważa przerwanie przy braku istotnego klinicznie efektu. Po około 3 miesiącach leczenia lekarz ocenia efekt i rozważa przerwanie terapii przy braku klinicznie istotnych efektów; stan pacjenta monitoruje się regularnie, co najmniej raz na 6 miesięcy, sprawdzając zasadność kontynuacji. W trakcie leczenia, zwłaszcza gdy efekt jest wątpliwy, należy regularnie, co najmniej raz w roku, podejmować próby odstawienia. Jeśli po stopniowym zwiększeniu dawki efekty są mniej widoczne, przed całkowitym odstawieniem należy najpierw rozważyć zmniejszenie dawki. Dostępne dane obejmują okres leczenia do 3 miesięcy dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu oraz okres do 2 lat dla postaci o przedłużonym uwalnianiu. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku farmakokinetyka egzogennej melatoniny o natychmiastowym uwalnianiu jest porównywalna u młodych dorosłych i osób w podeszłym wieku, dlatego nie podano szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: należy zachować ostrożność; nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu zaburzeń snu związanych ze zmianą stref czasowych u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat z ADHD; nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie. Brak istotnych danych o stosowaniu u dzieci w wieku 0-2 lat w leczeniu bezsenności. Sposób podania: tabletkę można rozkruszyć i wymieszać z zimną wodą bezpośrednio przed przyjęciem. Postać o przedłużonym uwalnianiu: tabletki połyka się w całości; nie należy ich przełamywać, rozkruszać ani przeżuwać, gdyż tracą zdolność do przedłużonego uwalniania. Dla ułatwienia przełknięcia można je zmieszać z pokarmem, takim jak jogurt, sok pomarańczowy lub lody, i przyjąć niezwłocznie, bez odstawiania mieszaniny na później. Pokarm może zwiększać stężenie melatoniny w osoczu. Przyjmowanie z posiłkami bogatymi w węglowodany może zaburzać kontrolę glikemii przez kilka godzin. Dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu zaleca się niespożywanie pokarmu na 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - gdy senność wywoływana przez melatoninę może stwarzać zagrożenie dla bezpieczeństwa - u dzieci i młodzieży z ADHD, u których zmęczenie w ciągu dnia może nasilać nieuwagę, nadpobudliwość lub zaburzenia zachowania - nie zaleca się u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi ze względu na opisywane pojedyncze przypadki zaostrzenia choroby - u osób z padaczką, licznymi deficytami neurologicznymi lub przyjmujących leki zwiększające ryzyko napadów, z uwagi na niepewny wpływ na częstość drgawek - u osób ze znacznymi zaburzeniami tolerancji glukozy lub cukrzycą, u których możliwe jest zaburzenie kontroli glikemii - nie zaleca się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ani ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza blokerami kanału wapniowego jak nifedypina - przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza warfaryny, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia - przy długotrwałym stosowaniu u dzieci i młodzieży wobec nieznanego wpływu na homeostazę glukozy oraz dojrzewanie płciowe - u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm melatoniny zachodzi głównie z udziałem enzymów CYP1A, dlatego istotne są interakcje z substancjami wpływającymi na te enzymy. Melatonina jest metabolizowana głównie przez enzymy CYP1A, w związku z czym możliwe są interakcje z substancjami czynnymi wpływającymi na enzymy CYP1A. Inhibitory CYP1A2: inhibitory CYP1A2 mogą znacznie zwiększać stężenie melatoniny w osoczu. Fluwoksamina zwiększa stężenie melatoniny (17-krotne zwiększenie AUC i 12-krotne zwiększenie Cmax w surowicy) w wyniku hamowania jej metabolizmu przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2C19; jednoczesnego stosowania należy unikać. Ostrożność wskazana przy stosowaniu z chinolonami – takimi jak cyprofloksacyna i norfloksacyna, które mogą zwiększać ekspozycję na melatoninę. Zwiększenia stężenia melatoniny należy również spodziewać się przy umiarkowanie silnych inhibitorach CYP1A2: zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących 5- lub 8-metoksypsoralen (5- lub 8-MOP), cymetydynę lub kofeinę. Cymetydyna jest silnym inhibitorem CYP1A2 i zwiększa stężenie melatoniny w osoczu przez hamowanie jej metabolizmu. Estrogeny: ostrożność u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, ponieważ stężenie melatoniny może zwiększać się w wyniku hamowania jej metabolizmu przez enzymy CYP1A1 i CYP1A2. Induktory CYP1A2: mogą zmniejszać stężenie melatoniny w osoczu. Dostosowanie dawki melatoniny może być konieczne przy jednoczesnym podawaniu karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny, omeprazolu lub u osób palących papierosy (o połowę mniejsza ekspozycja niż po 7 dniach powstrzymania się od palenia). Palenie tytoniu indukuje metabolizm CYP1A2, dlatego przy rozpoczęciu lub zaprzestaniu palenia w trakcie leczenia może być konieczna modyfikacja dawki. Alkohol: przeciwwskazany – nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z melatoniną, ponieważ może on zmniejszać jej działanie nasenne. Alkohol może zaburzać sen i potencjalnie nasilać niektóre objawy zaburzeń snu związanych ze zmianą stref czasowych (ból głowy, poranne zmęczenie, zaburzenia koncentracji). Benzodiazepiny i inne leki nasenne: melatonina może nasilać działanie uspokajające benzodiazepin i innych leków nasennych, takich jak zaleplon, zolpidem i zopiklon; łączenia należy unikać. W badaniu klinicznym wykazano przemijającą interakcję farmakodynamiczną z zolpidemem po godzinie od jednoczesnego podania – nasilały się zaburzenia uwagi, pamięci i zborności w porównaniu ze stosowaniem samego zolpidemu. Tiorydazyna i imipramina: nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, jednak jednoczesne podawanie nasilało uczucie uspokojenia i trudności w wykonywaniu zadań w porównaniu z samą imipraminą oraz uczucie „mętliku w głowie” w porównaniu z samą tiorydazyną; jednoczesnego stosowania należy unikać. Nifedypina i inni antagoniści wapnia: melatonina może zmniejszać hipotensyjne działanie nifedypiny; wskazana ostrożność, może być konieczne dostosowanie dawki nifedypiny. Ponieważ nie wiadomo, czy jest to efekt klasy leków, ostrożność zalecana jest również przy stosowaniu z innymi antagonistami wapnia. Antagoniści witaminy K: w doniesieniach kazuistycznych zgłaszano, że jednoczesne stosowanie melatoniny i antagonistów witaminy K, takich jak warfaryna, może prowadzić do nasilenia działania przeciwzakrzepowego; połączenie może wymagać dostosowania dawki leku przeciwzakrzepowego i należy go unikać. NLPZ: inhibitory syntezy prostaglandyn (NLPZ), takie jak kwas acetylosalicylowy i ibuprofen, podane wieczorem mogą hamować stężenie endogennej melatoniny we wczesnym okresie nocy do 75%; w miarę możliwości należy unikać ich podawania w godzinach wieczornych. Beta-adrenolityki: mogą hamować nocne uwalnianie endogennej melatoniny, dlatego zaleca się ich podawanie rano.

Krótkotrwałe stosowanie, do trzech miesięcy, wiąże się z niewielką liczbą działań niepożądanych; wpływ długoterminowy nie został dostatecznie zbadany. Najczęściej zgłaszane to ból głowy, nudności i zmęczenie, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dorośli. Często: ból głowy, senność. Niezbyt często: drażliwość, nerwowość, niepokój, bezsenność, nietypowe sny, koszmary senne, lęk; migrena, letarg, nadpobudliwość psychoruchowa, zawroty głowy; nadciśnienie tętnicze; ból brzucha, ból w nadbrzuszu, niestrawność, owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, nudności; hiperbilirubinemia; zapalenie skóry, nocne poty, świąd, wysypka, ogólny świąd, suchość skóry; bóle kończyn; cukromocz, białkomocz; objawy menopauzalne; astenia, ból w klatce piersiowej; nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie masy ciała. Rzadko: półpasiec; leukopenia, małopłytkowość; hipertriglicerydemia, hipokalcemia, hiponatremia; zmiany nastroju, agresja, pobudzenie, płaczliwość, objawy napięcia, dezorientacja, budzenie się wcześnie rano, zwiększone libido, nastrój depresyjny, depresja; omdlenia, zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, stan marzeniowy, zespół niespokojnych nóg, niska jakość snu, parestezje; zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego przy zmianie pozycji, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; dławica piersiowa, kołatanie serca; uderzenia gorąca; choroba refluksowa przełyku, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie języka, rozstrój żołądka, wymioty, nietypowe odgłosy perystaltyki jelit, wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny, cuchnący oddech, dolegliwości brzuszne, zaburzenia żołądkowe, zapalenie żołądka; wyprysk, rumień, zapalenie skóry rąk, łuszczyca, uogólniona wysypka, wysypka ze świądem, zmiany chorobowe płytki paznokciowej; zapalenie stawów, skurcze mięśni, bóle szyi, nocne skurcze; wielomocz, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy; priapizm, zapalenie gruczołu krokowego; uczucie zmęczenia i bóle, pragnienie; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości; hiperglikemia; obrzęk naczynioruchowy, obrzęk jamy ustnej, obrzęk języka; mlekotok. Dzieci i młodzież. Odnotowano niewielką częstość występowania ogólnie łagodnych działań niepożądanych, a ich liczba nie różniła się znacząco między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną melatoniną. Najczęstsze to ból głowy, nadpobudliwość, zawroty głowy i ból brzucha; nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych. W badaniach klinicznych senność, znużenie, wahania nastroju, bóle głowy, drażliwość, agresywność i uczucie kaca występowały u 1:100–1:10 dzieci. Stosowanie poza zatwierdzonymi wskazaniami. U osób stosujących melatoninę poza zatwierdzonymi wskazaniami i w postaci dla dorosłych (tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 mg) stwierdzono następujące działania niepożądane (częstość nieznana): padaczka, zaburzenie wzroku, duszność, krwawienie z nosa, zaparcie, zmniejszenie apetytu, obrzęk twarzy, zmiany skórne, nietypowe samopoczucie, nietypowe zachowanie i neutropenia. U dzieci z ASD oraz genetyczną chorobą układu nerwowego, leczonych dawkami 2–6 mg postaci dla dorosłych, zgłoszono dodatkowo (niezbyt często): depresję, koszmary senne, pobudzenie oraz ból brzucha. W obserwacjach odnotowano nasilenie aktywności napadowej u 4 z 6 dzieci z ciężkimi deficytami neurologicznymi w trakcie leczenia melatoniną z powodu zaburzeń snu; aktywność napadowa wracała do wartości wyjściowych po odstawieniu melatoniny i nawracała po ponownym podaniu.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania melatoniny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na występowanie bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodu, poród i rozwój pourodzeniowy. Egzogenna melatonina łatwo przenika przez barierę ludzkiego łożyska. Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się leczenia w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji; ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – endogenną melatoninę wykrywano w mleku karmiących matek, co oznacza, że egzogenna melatonina prawdopodobnie jest wydzielana z mlekiem matki u ludzi. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie melatoniny z organizmu matki do płodu przez łożysko lub przenikanie do mleka. Działanie u noworodków/niemowląt nie jest znane. Nie zaleca się stosowania u kobiet karmiących piersią; decyzję o przerwaniu karmienia albo o zaprzestaniu/wstrzymaniu podawania podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak odpowiednich danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na dorosłych i młodych zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować senność i zmniejszać czujność na wiele godzin, dlatego wymaga ostrożności, gdy senność mogłaby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłanianie u dorosłych całkowite; bezwzględna dostępność biologiczna średnio ~15% dawki, ze znacznym efektem pierwszego przejścia (metabolizm pierwszego przejścia szacowany na 80–90%). t max zwykle po ~50 min (zakres 15–90 min). Maksymalne stężenie i ekspozycja zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,1–5 mg; farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 2–8 mg. Pokarm: jednoczesne spożycie pokarmu może zwiększać wchłanianie niemal 2-krotnie, przy czym nieznaczny wpływ na t max postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro ~60%; głównie z albuminami, a także z alfa-1-kwaśną glikoproteiną, oraz z lipoproteinami wysokiej gęstości. Objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji proporcjonalna do masy ciała, średnio nieco ponad 1 l/kg mc. Szybka dystrybucja z osocza do większości tkanek i narządów; łatwo przekracza barierę krew-mózg. Metabolizm: eliminowana głównie przez hydroksylację do 6-hydroksymelatoniny w wątrobie, głównie za pośrednictwem CYP1A2 (w mniejszym stopniu CYP1A1); ilościowo mniej istotna O-demetylacja do N-acetylo-5-hydroksytryptaminy z udziałem CYP2C19. Głównym metabolitem jest 6-sulfatoksymelatonina (6-S-MT), farmakologicznie nieczynna. W stężeniach przekraczających terapeutyczne nie indukuje in vitro CYP1A2 ani CYP3A. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ~45 min (zakres ~30–60 min) u zdrowych dorosłych. Metabolity wydalane głównie z moczem – ~90% jako koniugaty siarczanu i glukuronidu 6-hydroksymelatoniny; <1% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit zostaje całkowicie wydalony w ciągu 12 h od przyjęcia. Podawanie raz na dobę i krótki okres półtrwania powodują minimalną kumulację podczas regularnego leczenia. Osoby w podeszłym wieku: metabolizm melatoniny zmniejsza się z wiekiem, a stężenie endogennej melatoniny w osoczu w nocy jest niższe niż u młodych dorosłych; wchłanianie może być niższe nawet o 50%. Dzieci: okres półtrwania porównywalny lub nieznacznie krótszy niż u dorosłych; u dzieci przed okresem dojrzewania i u młodych dorosłych tempo metabolizmu większe niż u dorosłych, a ogólnie zmniejsza się z wiekiem. Płeć: u kobiet 3–4-krotnie większy wzrost Cmax niż u mężczyzn, jednak bez różnic farmakodynamiki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z marskością wątroby stężenie endogennej melatoniny w ciągu dnia jest znacznie zwiększone, prawdopodobnie wskutek zmniejszonego klirensu (metabolizmu); t1/2 egzogennej melatoniny w tej grupie było dwukrotnie dłuższe niż w kontroli, a ponieważ wątroba jest głównym miejscem metabolizmu, zaburzenie jej czynności może zwiększać ekspozycję na melatoninę. Stwierdzano też istotnie niższe całkowite wydalanie 6-sulfatoksymelatoniny w porównaniu z grupą kontrolną. Zaburzenia czynności nerek: po wielokrotnym podawaniu u pacjentów poddawanych stabilnej hemodializie melatonina nie kumulowała się. Z uwagi na to, że melatonina jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, a metabolit 6-S-MT jest nieczynny farmakologicznie, nie należy oczekiwać wpływu upośledzenia czynności nerek na wydalanie melatoniny; jednak stężenie metabolitów w surowicy/osoczu może się zwiększać przy bardziej nasilonych zaburzeniach czynności nerek.