Melfalan

Lek przeciwnowotworowy z grupy leków alkilujących, analog iperytów azotowych. Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Wykazuje też pewne właściwości immunosupresyjne. Mechanizm: powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej.

Dawka standardowa dożylnie: szpiczak mnogi i zaawansowany rak jajnika. Duża dawka dożylnie: szpiczak mnogi i nerwiak zarodkowy (neuroblastoma) wieku dziecięcego – z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez niego. Duże dawki, w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała: szpiczak mnogi; chłoniak złośliwy (ziarniczy i nieziarniczy); ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa; nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego; rak jajnika; gruczolakorak piersi. Izolowana perfuzja dotętnicza: zlokalizowany czerniak złośliwy kończyn i zlokalizowany mięsak tkanek miękkich kończyn. Kondycjonowanie przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych – w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi: kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w złośliwych chorobach hematologicznych u pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży, w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepieniem: kondycjonowanie mieloablacyjne (MAC) w złośliwych chorobach hematologicznych oraz kondycjonowanie RIC w niezłośliwych chorobach hematologicznych. Sposób stosowania: w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.

Nadzór: leczenie prowadzone pod kontrolą lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej; duże dawki i kondycjonowanie przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych wymagają nadzoru specjalisty. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego, duże dawki należy podawać tylko w ośrodkach specjalistycznych, dysponujących odpowiednim sprzętem i doświadczonymi klinicystami. Ponieważ melfalan jest mielosupresyjny, w czasie leczenia niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi, a w razie konieczności należy opóźnić lub zmodyfikować dawkowanie. Drogi podania: wyłącznie dożylnie oraz w izolowanej perfuzji dotętniczej; stosowana także postać doustna. DOROŚLI – podanie doustne Szpiczak mnogi: skojarzenie z prednizonem może być skuteczniejsze niż monoterapia; terapię prowadzi się zwykle z przerwami. Typowy schemat doustny: 0,15 mg/kg mc. na dobę w dawkach podzielonych przez 4 dni, powtarzany co sześć tygodni. Podawanie dłużej niż rok pacjentom reagującym na leczenie nie dawało lepszych wyników terapeutycznych. Wchłanianie po podaniu doustnym jest zróżnicowane; osiągnięcie potencjalnie terapeutycznego stężenia w osoczu może wymagać ostrożnego zwiększania dawki aż do wystąpienia objawów zahamowania czynności szpiku kostnego. DOROŚLI – podanie dożylne Szpiczak mnogi, dawka standardowa: podawany z przerwami w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, w dawkach od 8 do 30 mg/m² pc., z przerwami od 2 do 6 tygodni. Typowy schemat dożylny w monoterapii: 0,4 mg/kg masy ciała (16 mg/m² pc.) w odpowiednich odstępach czasu (np. co 4 tygodnie), pod warunkiem odnowy liczby krwinek krwi obwodowej w okresie przerwy. Duże dawki (schemat): pojedyncze dawki dożylne w zakresie od 100 do 240 mg/m² pc. (od ok. 2,5 do 6,0 mg/kg masy ciała); przy dawkach większych niż 140 mg/m² pc. konieczny jest rezerwowy przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na ciężką mielosupresję leczenie należy prowadzić wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych posiadających odpowiedni sprzęt i wyłącznie przez doświadczonych klinicystów. Wskazania onkologiczne dla dużych dawek: szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi – jedna dawka 100–200 mg/m² powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach; po podaniu dawek większych niż 140 mg/m² powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Złośliwe choroby hematologiczne przed allogenicznym przeszczepieniem: 140 mg/m² w pojedynczej infuzji w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m² raz na dobę przez dwa kolejne dni. Zaawansowany gruczolakorak jajnika: w monoterapii dożylnej często dawka 1 mg/kg masy ciała (około 40 mg/m² pc.) podawana w odstępach co 4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi dożylne dawki od 0,3 do 0,4 mg/kg masy ciała (od 12 do 16 mg/m² pc.) w odstępach od 4 do 6 tygodni. Czerniak złośliwy: hipertermiczna izolowana perfuzja w dawkach większych niż 140 mg/m² pc. jako leczenie uzupełniające podczas zabiegu chirurgicznego we wczesnej postaci oraz jako leczenie paliatywne w postaci zaawansowanej miejscowo. Zazwyczaj stosowane dawki: w perfuzji kończyn górnych 0,6–1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 0,8–1,5 mg/kg masy ciała. Mięsak tkanek miękkich: hipertermiczna izolowana perfuzja we wszystkich stadiach zlokalizowanego miejscowo mięsaka tkanek miękkich, zwykle w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym. Zazwyczaj stosowane dawki: w perfuzji kończyn górnych 0,6–1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 1–1,4 mg/kg masy ciała. Podawano również z aktynomycyną D. DZIECI I MŁODZIEŻ Dawka standardowa wskazana u dzieci wyłącznie w rzadkich przypadkach; nie określono wytycznych na temat dawkowania. Duże dawki w ostrej białaczce limfoblastycznej i szpikowej: pojedyncza dawka 100–200 mg/m² powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach; po podaniu dawek większych niż 140 mg/m² powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy: w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie pojedyncza dawka 100–240 mg/m² powierzchni ciała (czasami podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach), wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Podawany w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Duże dawki w połączeniu z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w leczeniu nerwiaka zarodkowego u dzieci, z dawkowaniem opartym na powierzchni ciała. Choroby hematologiczne przed allogenicznym przeszczepieniem u dzieci: choroby złośliwe – 140 mg/m² w pojedynczej infuzji w ciągu jednego dnia; choroby niezłośliwe – 140 mg/m² w pojedynczej infuzji w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m² raz na dobę przez dwa kolejne dni. PACJENCI W PODESZŁYM WIEKU Brak zaleceń dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku; często stosuje się standardowe dawki melfalanu, a doświadczenie z dużymi dawkami jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek w tej grupie należy upewnić się, że sprawność i czynność narządów na to pozwalają. Dostępne dane nie potwierdzają zasadności specjalnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania u starszych pacjentów otrzymujących melfalan dożylnie i sugerują utrzymanie modyfikacji w oparciu o ogólny stan zdrowia i stopień mielosupresji w trakcie terapii. ZABURZENIA CZYNNOŚCI NEREK Klirens melfalanu jest zmienny i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być zmniejszony. Dane farmakokinetyczne nie uzasadniają bezwzględnie zmniejszenia dawki, jednak początkowo stosowanie zmniejszonej dawki, do czasu określenia tolerancji, może być uzasadnione. Dawka standardowa dożylna: przy 8–40 mg/m² pc. zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% i ustalanie kolejnych dawek w zależności od stopnia supresji hematologicznej. Duże dawki dożylne: przy 100–240 mg/m² pc. konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzeń czynności nerek, stosowania ponownej infuzji krwiotwórczych komórek macierzystych oraz potrzeb terapeutycznych. Bez wykonania rezerwowego przeszczepienia, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 30–50 ml/min), zwykle stosuje się zmniejszenie dawki o 50%. U pacjentów z cięższymi zaburzeniami nie należy stosować dużych dawek (powyżej 140 mg/m²) bez wykonania rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Dawki większe niż 140 mg/m² należy podawać wraz z wykonaniem rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Melfalan w dużych dawkach wraz z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. ZABURZENIA CZYNNOŚCI WĄTROBY Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami są niewystarczające. PROFILAKTYKA POWIKŁAŃ ZAKRZEPOWO-ZATOROWYCH Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy. W razie wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego leczenie musi być przerwane oraz włączone standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu i zakończeniu leczenia powikłań można – w zależności od oceny stosunku korzyści i ryzyka – wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową, kontynuując leczenie przeciwzakrzepowe. SPOSÓB PODANIA Roztwór do wstrzykiwań może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek i wynaczynienie, dlatego nie należy go podawać we wlewie do żył obwodowych. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) w worku infuzyjnym. Przy podaniu do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia – należy wówczas natychmiast przerwać podawanie i zastosować podanie przez cewnik centralny. Przy dużych dawkach, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny; po rozcieńczeniu stabilność jest zmniejszona, a szybkość rozkładu znacznie rośnie wraz ze wzrostem temperatury. Zaleca się podawanie infuzji w temperaturze poniżej 25°C. Leczenie wspomagające: zaleca się właściwe nawodnienie, wymuszoną diurezę oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych). Zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek wydaje się zmniejszać stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) można zapobiegać, stosując w ramach profilaktyki leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) - karmienie piersią Ostrożnie: - silne działanie mielosupresyjne wymagające dokładnego monitorowania parametrów krwi, z możliwością dalszego pogłębiania cytopenii po przerwaniu leczenia oraz ryzykiem nieodwracalnej aplazji szpiku - niedawno przebyta radioterapia lub chemioterapia z nasilonym toksycznym wpływem na szpik kostny - zaburzenia czynności nerek z możliwą znaczną supresją szpiku, zmniejszonym klirensem melfalanu i koniecznością redukcji dawki - ryzyko ostrego uszkodzenia nerek przy dużych dawkach, zwłaszcza przy współistniejących zaburzeniach nerek, jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych lub amyloidozie - ryzyko choroby zarostowej żył wątroby - ryzyko miejscowego uszkodzenia tkanki przy wynaczynieniu, bez bezpośredniego wstrzyknięcia do żyły obwodowej - ryzyko wywołania ostrej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych - zwiększone ryzyko białaczek w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem - ryzyko drugiego pierwotnego nowotworu litego, zwłaszcza w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem u osób w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim - zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem, wymagające rozważenia profilaktyki przeciwzakrzepowej - zwiększona częstość neutropenii i małopłytkowości u osób w podeszłym wieku leczonych schematami skojarzonymi - działanie mutagenne z obserwowanymi aberracjami chromosomowymi - supresja czynności jajników z zanikiem miesiączki u znacznej liczby kobiet przed menopauzą - możliwość przemijającej lub trwałej niepłodności u mężczyzn - ryzyko zespołu lizy guza przy chemioterapii wysokodawkowej - szczepionki zawierające żywe drobnoustroje niezalecane u pacjentów w immunosupresji - konieczność oceny stanu sprawności i czynności narządów przed dużymi dawkami - biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej jako toksyczność ograniczająca dawkę przy dużych dawkach dożylnych z autologicznym przeszczepem szpiku - choroba wątroby lub padaczka jako grupy podwyższonego ryzyka - niewskazany u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML jako kondycjonowanie przed allo-HSCT ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem

Kwas nalidyksowy: skojarzenie z dużymi dożylnymi dawkami melfalanu u dzieci prowadziło do zgonu z powodu krwotocznego zapalenia jelit; nie należy stosować melfalanu w leczeniu skojarzonym z kwasem nalidyksowym. Busulfan: u dzieci i młodzieży leczonych schematem skojarzonym busulfanem i melfalanem podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne. Cyklosporyna: u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którym podawano dożylnie duże dawki melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, obserwowano zaburzenia czynności nerek. Żywe szczepionki atenuowane: u pacjentów w immunosupresji nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu, przy czym ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową. Jeśli są dostępne, należy stosować szczepionki inaktywowane (np. przeciw poliomyelitis).

Toksyczność hematologiczna: bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii, małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości; rzadko niedokrwistość hemolityczna. Początek neutropenii i trombocytopenii jest zmienny; nadir mielosupresji zwykle występuje 2–3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, z powrotem po 4–5 tygodniach. Niezbyt często: mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często przy stosowaniu dużych dawek nudności, wymioty, biegunka; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej podczas stosowania dużych dawek, natomiast rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej podczas stosowania standardowych dawek. Ponadto zgłaszano krwotok z przewodu pokarmowego (często). Nudności i wymioty występują u ok. 30% pacjentów otrzymujących doustnie standardowe dawki. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe pojawiają się szczególnie przy dużych dawkach, gdzie biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej mogą ograniczać dawkę. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka, obrzęk, wysypki skórne i wstrząs anafilaktyczny, szczególnie po podaniu dożylnym, na początku lub podczas trwania terapii. Rzadko notowano przypadki zatrzymania akcji serca związane z tymi zdarzeniami. Częstość nieznana: limfohistiocytoza hemofagocytarna. W kontekście allo-HSCT: bardzo często ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi oraz przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi. Nowotwory wtórne: częstość nieznana wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny; w innym ujęciu niezbyt często drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny. Jako lek alkilujący melfalan ma potencjał rakotwórczy, mutagenny i teratogenny. Zaburzenia skóry: bardzo często łysienie po podaniu dużych dawek; często łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek; niezbyt często wysypka grudkowo-plamista i łysienie; rzadko wysypka plamisto-grudkowa oraz świąd skóry. Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół toksycznej martwicy naskórka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko zaburzenia wątroby w zakresie od nieprawidłowych wartości parametrów czynności wątroby do objawów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka; choroba zarostowa żył po leczeniu dużymi dawkami. W innym ujęciu hepatotoksyczność i choroba zarostowa żył wątroby niezbyt często. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc, w tym przypadki prowadzące do zgonu. W kontekście allo-HSCT niezbyt często zgłaszano też chorobę śródmiąższową płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechową, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc, a częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zwiększone stężenie mocznika we krwi, przy czym na wczesnym etapie leczenia melfalanem chorych na szpiczaka ze współwystępującym uszkodzeniem nerek stwierdzano przemijające, znaczne skoki stężenia mocznika we krwi. Niezbyt często ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek; częstość nieznana: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zespół nerczycowy. Zaburzenia układu rozrodczego: często brak miesiączki, niewydolność jajników, zaburzenia jajników, przedwczesna menopauza, azoospermia. Zahamowanie czynności jajników jest częste u kobiet przed menopauzą; u mężczyzn może wystąpić przemijająca lub trwała bezpłodność. Zaburzenia naczyniowe: częstość nieznana zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, będące klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem melfalanu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem i w mniejszym stopniu ze stosowaniem melfalanu z lenalidomidem i prednizonem. W kontekście allo-HSCT częstość nieznana: krwotok. Zaburzenia serca: rzadko zatrzymanie akcji serca; częstość nieznana niewydolność serca, kardiomiopatia i wysięk osierdziowy. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często krwotok wewnątrzczaszkowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (wyłącznie w przypadku infuzji melfalanu po izolowanej perfuzji do kończyny): bardzo często zanik mięśni, zwłóknienie mięśni, ból mięśni, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; często zespół ciasnoty przedziałów międzypowięziowych; częstość nieznana martwica mięśni, rabdomioliza. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często zapalenie błon śluzowych, zespół niewydolności wielonarządowej, gorączka; niezbyt często uczucie gorąca i parestezja. Wynaczynienie roztworu melfalanu może powodować owrzodzenie i martwicę skóry. Zakażenia: często zakażenie, niezbyt często wstrząs septyczny; mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Badania diagnostyczne: częstość nieznana zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Dzieci i młodzież: dzieci i młodzież wydają się bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe, przy czym u niemowląt w wieku poniżej 2 lat częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem; są też bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ryzyko u ludzi pozostaje nieznane, jednak ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Nie prowadzono odrębnych badań nad działaniem teratogennym. Jeśli to tylko możliwe, w ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, należy unikać stosowania jako leku przeciwnowotworowego; w każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu. We wskazaniu związanym z przeszczepieniem komórek krwiotwórczych stosowanie jest bezwzględnie przeciwwskazane w okresie ciąży, ponieważ u kobiet w ciąży HSCT jest przeciwwskazany. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne i niezawodne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni – w trakcie leczenia i przez trzy miesiące po zakończeniu. W przypadku raka jajnika należy unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; ze względu na właściwości mutagenne stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność: powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek prowadzi do braku miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na możliwy niekorzystny wpływ na spermatogenezę, w związku z czym możliwe jest wywoływanie okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; niektóre działania niepożądane, jak nudności i wymioty, mogą tę zdolność ograniczać.

Wchłanianie po podaniu doustnym cechuje się dużą zmiennością zarówno co do czasu pojawienia się w osoczu, jak i osiąganego stężenia maksymalnego; średnia biodostępność bezwzględna wynosi 56–85%. Biodostępność melfalanu podanego doustnie jest istotnie zmniejszana, nawet o 45%, przez pokarm; podanie bezpośrednio po posiłku opóźnia wystąpienie stężenia maksymalnego oraz zmniejsza pole pod krzywą stężenia w osoczu o 39–54%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne. Dystrybucja: dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami osocza, w zakresie 69–78%; wiązanie jest liniowe w zakresie stężeń uzyskiwanych przy dawkach standardowych, ale staje się zależne od stężenia w przypadku dużych dawek. Głównym białkiem wiążącym jest albumina osocza (ok. 55–60% wiązania), a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną. Wykazano ponadto nieodwracalny komponent wiązania, przypisywany właściwościom alkilacji białek osocza. Przez barierę krew–mózg przenika w ograniczonym stopniu – w pozyskanych próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego stężenie było niemierzalne; w jednym badaniu stosowania dużych dawek u dzieci obserwowano małe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym (ok. 10% stężenia w osoczu). Metabolizm: najistotniejszym szlakiem u ludzi jest chemiczna hydroliza do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu; metabolity te są nieaktywne. Maksymalne stężenie metabolitów monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu osiągane jest odpowiednio po 60 i 105 minutach. Głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania jest spontaniczny rozkład (degradacja), a nie metabolizm z udziałem enzymów. Eliminacja: wydalany z moczem, około 10% w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym w dawce 0,6 mg/kg mc. średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił 90±57 min, a w ciągu 24 godzin w moczu stwierdzano 11% podanej dawki. U dzieci i dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki (140 mg/m2) z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5±3,6 min oraz 41,4±16,5 min. Po hipertermicznej perfuzji kończyny dolnej dawką 1,75 mg/kg mc. u chorych z zaawansowanym czerniakiem złośliwym średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił 3,6±1,5 min oraz 46,5±17,2 min, przy średnim klirensie 55,0±9,4 mL/min. Zaburzenia czynności nerek: klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek. Ostrożność wymagana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Początkową dawkę dożylną należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a przy podaniu doustnym należy rozważyć redukcję dawki. Schematy dużych dawek nie są zalecane u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku: nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji.