Merkaptopuryna

Lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów, analog puryny. Działa jako antymetabolit; jest analogiem naturalnych puryn – hipoksantyny i adeniny. Jest nieaktywnym prolekiem będącym antagonistą puryny, który dla wywołania efektu cytotoksycznego musi zostać pobrany do komórek i tam anabolizowany do nukleotydów tioguaninowych. Po wewnątrzkomórkowej przemianie do czynnych nukleotydów, w tym kwasu tioinozynowego, zaburza syntezę kwasów nukleinowych. Metabolity hamują syntezę de novo puryn oraz wzajemne przemiany nukleotydów purynowych; nukleotydy tioguaninowe są ponadto wbudowywane do kwasów nukleinowych, co dokłada się do działania cytotoksycznego. Wykazuje także właściwości immunosupresyjne; działanie jest swoiste dla komórek w fazie S. Metabolizowany wątrobowo m.in. przez metylację, utlenianie oraz tworzenie siarczanów nieorganicznych; metylacja grup tiolowych katalizowana jest przez metylotransferazę tiopurynową (TPMT), której aktywność wykazuje dużą zmienność osobniczą wskutek polimorfizmu genetycznego – u osób z niską aktywnością lub jej brakiem może dochodzić do nadmiernej kumulacji czynnych nukleotydów tioguaninowych i zwiększonej toksyczności. Znaczne ilości utleniane są także do kwasu tiomoczowego przez oksydazę ksantynową. Występuje oporność krzyżowa między merkaptopuryną a tioguaniną.

Ostra białaczka limfoblastyczna – u dorosłych, młodzieży i dzieci. Ostra białaczka limfoblastyczna oraz ostra białaczka mieloblastyczna – w celu wywołania remisji oraz w leczeniu podtrzymującym. Możliwe zastosowanie w przewlekłej białaczce granulocytowej. Choroby zapalne jelit: wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz choroba Leśniowskiego-Crohna.

Podanie doustne; dawkę ustala się indywidualnie na podstawie ścisłej obserwacji hematotoksyczności; dawka początkowa lub docelowa zwykle w zakresie 25–75 mg/m² pc./dobę, a u pacjentów z obniżoną aktywnością lub brakiem aktywności TPMT lub NUDT15 dawki powinny być niższe. Białaczki (dorośli i dzieci): dawka początkowa zwykle 2,5 mg/kg mc./dobę lub 50–75 mg/m² pc./dobę. Dawka i czas leczenia zależą od rodzaju i dawkowania innych jednocześnie podawanych leków cytotoksycznych. Przy braku efektu terapeutycznego w ciągu 4 tygodni dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnej 5 mg/kg mc./dobę. Choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego: 1–1,5 mg/kg mc./dobę. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami oksydazy ksantynowej: allopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej zmniejszają szybkość katabolizmu merkaptopuryny – dawkę merkaptopuryny należy zmniejszyć do jednej czwartej; stosowania innych inhibitorów oksydazy ksantynowej należy unikać. Zmniejszenie dawki do ¼ dotyczy również jednoczesnego podawania z tiopurinolem i oksypurinolem. Osoby w podeszłym wieku: zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby, a w razie zaburzeń rozważyć obniżenie dawki. Zaburzenia czynności nerek: z uwagi na możliwe spowolnienie eliminacji i kumulację merkaptopuryny oraz jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej oraz ściśle obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych zależnych od dawki. Zaburzenia czynności wątroby: z powodu możliwego zmniejszenia eliminacji należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej oraz ściśle monitorować działania niepożądane zależne od dawki. Wariant genu TPMT: u pacjentów z małą aktywnością lub wrodzonym brakiem aktywności TPMT ryzyko ciężkiej toksyczności przy zwykłych dawkach jest większe i zazwyczaj wymagają oni znacznej redukcji dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej u pacjentów homozygotycznych z niedoborem enzymu. Wariant genu NUDT15: konieczne zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć genotypowanie w celu identyfikacji wariantów NUDT15, a w każdym przypadku ściśle monitorować parametry morfologiczne krwi. Zmiana postaci (tabletki ↔ zawiesina doustna): zawiesina doustna i tabletki nie są biorównoważne pod względem maksymalnego stężenia w osoczu, dlatego przy zmianie postaci zaleca się wzmożone monitorowanie parametrów hematologicznych. Sposób podania: można przyjmować z jedzeniem lub na czczo, ujednolicając sposób podawania; nie przyjmować z mlekiem ani produktami mlecznymi – co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po ich spożyciu. z uwagi na dobową zmienność farmakokinetyki i skuteczności podanie wieczorem może zmniejszyć ryzyko nawrotu, dlatego dawkę dobową przyjmuje się wieczorem. Popijać wodą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - ciężka leukopenia (odroczyć podanie, gdy liczba leukocytów <1500/µl lub neutrofilów <200/µl) - ciężka trombocytopenia (odroczyć podanie, gdy liczba płytek <75 000/µl) - aplazja szpiku - ciężka niewydolność nerek (GFR <60 ml/min przed rozpoczęciem terapii) - ciężka niewydolność wątroby - jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze Ostrożnie: - wrodzony niedobór lub brak enzymu TPMT (bardzo duża podatność na mielosupresję, gwałtowna depresja szpiku) - rozpoznana mała aktywność metylotransferazy tiopurynowej (konieczna redukcja dawki do 25% dawki standardowej) - wrodzony wariant genu NUDT15, zwłaszcza homozygotyczny (ryzyko ciężkiej toksyczności – wczesna leukopenia, łysienie; konieczna redukcja dawki) - wcześniej rozpoznana choroba wątroby lub jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych (konieczne częstsze monitorowanie czynności wątroby) - wywoływanie remisji ostrej białaczki szpikowej (ryzyko zahamowania czynności szpiku, konieczne zaplecze do leczenia wspomagającego) - zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym poważne lub nietypowe, oraz reaktywacja wirusowa (cięższy przebieg, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi) - wcześniejsze zakażenie lub narażenie na wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) - dodatni wynik badań serologicznych w kierunku WZW B - szczepionki zawierające żywe drobnoustroje (ryzyko zakażenia u osób z upośledzoną odpornością – nie zaleca się) - choroby autoimmunologiczne, zwłaszcza zapalna choroba jelit (zwiększona podatność na zespół aktywacji makrofagów) - schematy z kilkoma lekami immunosupresyjnymi (ryzyko zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od EBV, w tym zgony) - potencjalne działanie rakotwórcze związane z wpływem na DNA - pacjenci nienowotworowi (ze względu na możliwe działanie rakotwórcze) - indukcja remisji z ryzykiem hiperurykemii, hiperurykozurii i nefropatii moczanowej - zwiększona wrażliwość na słońce i promieniowanie UV - podeszły wiek, dzieci oraz zaburzenia czynności wątroby lub nerek (zalecane najmniejsze dawki) - dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną, zwłaszcza poniżej 6. roku życia lub z niskim wskaźnikiem masy ciała (ryzyko objawowej hipoglikemii) - jednoczesne stosowanie doustnych antykoagulantów (konieczne wzmożone monitorowanie INR) - ryzyko niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry) przy stosowaniu analogów puryny, zwłaszcza w przewlekłym nieswoistym zapaleniu jelit - fenyloketonuria (produkt zawiera źródło fenyloalaniny) - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedobór sacharazy-izomaltazy

Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują oksydazę ksantynową, blokując przekształcanie 6-merkaptopuryny do nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego, co prowadzi do zahamowania konwersji biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego; podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem bardzo ważne jest obniżenie dawki merkaptopuryny do jednej czwartej zwykłej dawki, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość jej metabolizowania. Nasilenie stężeń merkaptopuryny przez allopurynol dotyczy podania doustnego, natomiast nie występuje przy podaniu dożylnym, co wskazuje na hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia. Także inne inhibitory oksydazy, takie jak febuksostat, mogą zmniejszać metabolizowanie merkaptopuryny, a wobec braku wystarczających danych do określenia zmniejszenia dawki nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. Merkaptopuryna hamuje przeciwzakrzepowe działanie warfaryny; podczas jednoczesnego stosowania doustnych antykoagulantów zaleca się monitorowanie INR. Leki przeciwpadaczkowe: środki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe fenytoiny, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie jej stężenia w surowicy; możliwy jest też wpływ na stężenia innych leków przeciwpadaczkowych, których stężenia należy monitorować i w razie potrzeby dostosować dawki. Metotreksat zwiększa ekspozycję na merkaptopurynę: doustny (20 mg/m2) zwiększa AUC merkaptopuryny o ok. 31%, a dożylny (2 lub 5 g/m2) odpowiednio o 69% i 93%; przy jednoczesnym podawaniu wysokich dawek metotreksatu może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny. Pochodne aminosalicylanowe: olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna hamują in vitro enzym TPMT metabolizujący merkaptopurynę, dlatego należy je stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie merkaptopurynę. Opisano mielotoksyczność u pacjenta otrzymującego merkaptopurynę wraz z olsalazyną, a dołączenie mesalazyny lub sulfasalazyny do ustalonej terapii tiopuryną prowadziło do łagodnej leukopenii i wzrostu stężeń nukleotydu tioguaninowego, prawdopodobnie wskutek hamowania metylotransferazy tiopurynowej. Rybawiryna: hamuje dehydrogenazę inozynomonofosforanową (IMPDH), zmniejszając wytwarzanie aktywnych nukleotydów tioguaninowych; zgłaszano ciężką mielosupresję po jednoczesnym podaniu proleku merkaptopuryny i rybawiryny, dlatego takie skojarzenie nie jest zalecane. Infliksymab: obserwowano interakcję z azatiopryną (prolekiem merkaptopuryny) – przemijające podwyższenie 6-TGN oraz obniżenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie, ustępujące po 3 miesiącach. Leki mielosupresyjne: ostrożność podczas kojarzenia z innymi lekami mielosupresyjnymi; na podstawie monitorowania hematologicznego może być konieczne zmniejszenie dawki. Ostrożności wymaga też skojarzenie z innymi lekami hepatotoksycznymi, gdyż jednoczesne stosowanie środków hepatotoksycznych i 6-merkaptopuryny może nasilać hepatotoksyczne działanie obu leków. Ponadto łączenie z innymi lekami immunosupresyjnymi (glikokortykosteroidy, azatiopryna, chlorambucil, cyklosporyna i inne) może zwiększać ryzyko infekcji i rozwoju wtórnych nowotworów. Sugerowano również, że doksorubicyna może nasilać hepatotoksyczność merkaptopuryny. Z kolei leki hamujące syntezę DNA, np. hydroksymocznik lub cytarabina, mogą w pewnych warunkach antagonizować przeciwbiałaczkowe działanie 6-merkaptopuryny. Jednoczesne podawanie z azatiopryną: opisano zgon pacjenta, któremu merkaptopurynę i azatioprynę przepisali osobni lekarze, co odzwierciedla ryzyko groźnej terapeutycznej duplikacji. Szczepionki: jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze jest przeciwwskazane z powodu zagrożenia śmiertelną chorobą u pacjentów z upośledzeniem odporności, a u osób z upośledzeniem odporności nie zaleca się szczepienia innymi szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Interakcje z pokarmem: merkaptopuryny nie należy przyjmować z mlekiem i produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową metabolizującą merkaptopurynę, co może obniżać jej stężenie w osoczu. Posiłki i kotrimoksazol zmniejszają wchłanianie doustnie podanej 6-merkaptopuryny.

Dane dotyczące działania teratogennego u ludzi niejednoznaczne; dane wskazujące na wpływ teratogenny merkaptopuryny u ludzi są niejednoznaczne. Badania na zwierzętach wskazują na wpływ embriotoksyczny i embrioletalny. Embriotoksyczność wykazano u szczurów w dawkach nieszkodliwych dla matki; większe dawki podawane w pierwszej połowie ciąży powodowały obumieranie płodu. Nie stosować w ciąży ani przy możliwości zajścia w ciążę bez przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Należy unikać zwłaszcza w I trymestrze; o ile to możliwe, powinno się unikać stosowania podczas ciąży, szczególnie w jej pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć potencjalne ryzyko dla płodu i oczekiwane korzyści dla matki. Po ekspozycji matki: zgłaszano przypadki przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej dziecka. Zgłaszano także przypadki wad wrodzonych i samoistnych poronień po ekspozycji matki lub ojca. Po stosowaniu przez matki w terapii skojarzonej z innymi chemioterapeutykami obserwowano liczne wady wrodzone. W indywidualnym przypadku ciężarnej z białaczką leczonej dawką 100 mg/dobę (z naświetlaniem śledziony) urodziła zdrowego wcześniaka, natomiast leczona w skojarzeniu z busulfanem 4 mg/dobę urodziła dziecko z licznymi, ciężkimi wadami rozwojowymi: zmętnienie rogówki, małoocze, rozszczep podniebienia, niedorozwój tarczycy i jajników. Nowsze dane epidemiologiczne łagodniejsze: nowsze raporty epidemiologiczne wskazują na brak wzrostu ryzyka porodów przedwczesnych, niskiej masy urodzeniowej lub wad wrodzonych u kobiet eksponowanych w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie noworodków kobiet eksponowanych na merkaptopurynę w okresie ciąży pod kątem zaburzeń układu hematologicznego i odpornościowego. Okazjonalnie zgłaszano przypadki cholestazy ciążowej związane z leczeniem azatiopryną (prolekiem merkaptopuryny); w przypadku potwierdzenia cholestazy należy wykonać staranną ocenę korzyści dla matki oraz wpływu na płód. Antykoncepcja: zarówno mężczyźni, jak i kobiety aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez co najmniej, odpowiednio, 3 miesiące lub 6 miesięcy po ostatniej dawce. Płodność: wpływ na płodność u ludzi jest nieznany, ale zgłaszano przypadki pomyślnego ojcostwa/macierzyństwa u osób leczonych w dzieciństwie lub wieku młodzieńczym. Obserwowano przemijającą głęboką oligospermię po ekspozycji w skojarzeniu z kortykosteroidami. W opisanym przypadku młodego mężczyzny z ostrą białaczką otrzymującego 150 mg/dobę w skojarzeniu z prednizonem 80 mg/dobę wystąpiła przemijająca oligospermia, a po dwóch latach od zakończenia chemioterapii liczba plemników była w normie i mężczyzna mógł zostać ojcem zdrowego dziecka. Laktacja: przeciwwskazany – merkaptopurynę wykryto w siarze i mleku matek leczonych azatiopryną, dlatego w czasie leczenia karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; na podstawie farmakologii substancji czynnej nie przewiduje się szkodliwego wpływu na te czynności. Przy dłuższym stosowaniu decyzję należy pozostawić lekarzowi.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zmienne i niepełne; biodostępność po podaniu doustnym cechuje się dużą zmiennością międzyosobniczą, prawdopodobnie wskutek metabolizmu pierwszego przejścia. U dzieci po dawce 75 mg/m2 dostępność biologiczna wynosiła średnio 16% (zakres 5–37%). Dystrybucja: po wchłonięciu rozprowadzana szeroko w wodzie ustrojowej i tkankach; do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika w niewielkim stopniu. Metabolizm – główna droga eliminacji: podstawową drogą usuwania jest przemiana metaboliczna. Wewnątrzkomórkowy anabolizm katalizuje wiele enzymów, z ostatecznym wytworzeniem nukleotydów tioguaninowych (TGN); pierwszy etap, katalizowany przez fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową, prowadzi do monofosforanu tioinozyny (TIMP). W dalszych etapach uczestniczą dehydrogenaza inozynomonofosforanowa (IMPDH) oraz syntetaza guaninomonofosforanowa. Podlega także S-metylacji przez S-metylotransferazę tiopurynową (TPMT) do nieaktywnej metylomerkaptopuryny. TPMT metyluje również TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (mTIMP); TIMP i mTIMP hamują amidotransferazę fosforybozylopirofosforanową – kluczowy enzym syntezy puryn de novo. Głównym enzymem katabolicznym jest oksydaza ksantynowa, przekształcająca substancję w nieaktywny kwas 6-tiomoczowy wydalany z moczem. Zmienność TPMT: aktywność TPMT jest silnie zróżnicowana z powodu polimorfizmu genetycznego genu TPMT; u osób z małą aktywnością enzymu lub jej brakiem mogą kumulować się nadmierne wewnątrzkomórkowe stężenia czynnych nukleotydów tioguaninowych, predysponując do toksyczności. Aktywne metabolity: okres półtrwania samej substancji wynosi ok. 90 ± 30 min, natomiast aktywne metabolity mają dłuższy okres półtrwania (ok. 5 godz.). Po podaniu dożylnym opisywano okresy półtrwania w osoczu ok. 20–90 min, a lek nie jest wykrywalny w osoczu po ok. 8 godz.; ma to jednak ograniczone znaczenie, gdyż aktywacja przebiega wewnątrzkomórkowo do pochodnych nukleotydowych utrzymujących się znacznie dłużej. Klirens całkowity: 4832 ± 2562 ml/min/m2. Eliminacja: ok. 7% dawki doustnej wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12 godz. od podania. W moczu pojawiają się metabolity i pewna ilość leku niezmienionego – ok. połowa dawki doustnej w ciągu 24 godz., a niewielka część na przestrzeni kilku tygodni. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: należy zachować ostrożność u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek; czynność wątroby powinna być okresowo monitorowana. Interakcja metaboliczna istotna klinicznie: allopurynol nasila działanie merkaptopuryny, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu dawkę należy zmniejszyć do jednej trzeciej–jednej czwartej dawki zwykłej. Allopurynol znacznie zwiększał stężenia merkaptopuryny w osoczu przy podaniu doustnym, ale nie po podaniu dożylnym, co wskazuje na hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia.