Metoklopramid

Podstawiony benzamid o właściwościach prokinetycznych i przeciwwymiotnych. Antagonista receptorów dopaminowych o parasympatykomimetycznej aktywności z bezpośrednim działaniem na strefę chemoreceptorową; możliwe właściwości antagonisty receptorów serotoninowych 5-HT3. Mechanizm przeciwwymiotny – ośrodkowy, dwutorowy: antagonizm receptorów dopaminowych D2 w strefie wyzwalania chemoreceptorów i w ośrodku wymiotnym w rdzeniu przedłużonym, odpowiedzialnym za wywoływanie wymiotów apomorfiną; antagonizm receptorów serotoninergicznych 5HT3 i agonizm receptorów 5HT4 odpowiedzialny za wymioty wywołane chemioterapią. Mechanizm prokinetyczny – obwodowy: blokada presynaptycznych receptorów dopaminowych ułatwia uwalnianie acetylocholiny z cholinergicznych motoneuronów w ścianie jelit, działającej na receptory muskarynowe M2 w komórkach mięśni gładkich przewodu pokarmowego i indukującej skurcz. Skoordynowane nasilenie aktywności propulsywnej; wzrost napięcia mięśni gładkich, siły ruchów propulsywnych oraz przyspieszenie opróżniania żołądka. Nasila motorykę górnego odcinka przewodu pokarmowego bez wpływu na wydzielanie żołądkowe, żółciowe i trzustkowe; zwiększa perystaltykę dwunastnicy, skracając czas pasażu jelitowego; podnosi spoczynkowe napięcie zwieracza wpustowego, rozluźnia odźwiernik. Poprawia koordynację czynności odźwiernika z rozluźnieniem proksymalnego odcinka dwunastnicy. Praktycznie bez wpływu na motorykę okrężnicy i pęcherzyka żółciowego. Działanie ośrodkowe: przenika przez barierę krew–mózg, wywierając na OUN działanie typowe dla blokady receptora dopaminowego – uspokajające i przeciwwymiotne, hamujące nudności. Pobudza wydzielanie prolaktyny.

Dorośli: zapobieganie nudnościom i wymiotom po zabiegach chirurgicznych (PONV); objawowe leczenie nudności i wymiotów, w tym związanych z ostrym napadem migreny; zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z radioterapią (RINV); zapobieganie opóźnionym nudnościom i wymiotom po chemioterapii (CINV). W skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwbólowymi w celu zwiększenia ich wchłaniania w ostrych napadach migreny. Dzieci i młodzież (1–18 lat): zapobieganie opóźnionym nudnościom i wymiotom po chemioterapii (CINV) jako lek drugiego rzutu; leczenie nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV) jako lek drugiego rzutu. Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach.

Drogi podania: doustnie, dożylnie lub domięśniowo; roztwór podaje się dożylnie lub domięśniowo, dawki dożylne w powolnym bolusie trwającym co najmniej 3 minuty. Między dwoma podaniami należy zachować co najmniej 6-godzinny odstęp, nawet w razie wymiotów lub odrzucenia dawki. Dorośli (wszystkie wskazania): w zapobieganiu PONV pojedyncza dawka 10 mg; w objawowym leczeniu nudności i wymiotów, w tym związanych z ostrym napadem migreny, oraz w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po radioterapii (RINV) dawka pojedyncza 10 mg, powtarzana do trzech razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa 30 mg lub 0,5 mg/kg masy ciała. Postać dożylną stosować możliwie najkrócej, a następnie jak najszybciej przejść na leczenie doustne lub doodbytnicze. Dzieci i młodzież (1–18 lat, wszystkie wskazania): 0,1–0,15 mg/kg mc., powtarzana do trzech razy na dobę drogą dożylną; maksymalna dawka dobowa 0,5 mg/kg mc. Dawkowanie wg masy ciała: 10–14 kg (1–3 lat) – 1 mg; 15–19 kg (3–5 lat) – 2 mg; 20–29 kg (5–9 lat) – 2,5 mg; 30–60 kg (9–18 lat) – 5 mg; ponad 60 kg (15–18 lat) – 10 mg; do 3 razy na dobę. Postać doustna – zapobieganie opóźnionym CINV (młodzież 15–18 lat): 0,1–0,15 mg/kg mc. doustnie, do trzech razy na dobę; maksymalna dawka dobowa 0,5 mg/kg mc. Przy masie ciała powyżej 60 kg – 10 mg do trzech razy na dobę. Maksymalny czas leczenia: 48 godzin w leczeniu nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV); 5 dni w zapobieganiu opóźnionym nudnościom i wymiotom po chemioterapii (CINV). Pacjenci w podeszłym wieku: rozważyć zmniejszenie dawki zależnie od czynności nerek i wątroby oraz ogólnego stanu zdrowia. Niewydolność nerek: w krańcowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤15 ml/min) zmniejszyć dawkę dobową o 75%; w umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) zmniejszyć dawkę dobową o 50%. Niewydolność wątroby: w ciężkiej niewydolności wątroby zmniejszyć dawkę o 50%. Dzieci: przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - krwawienie, niedrożność lub perforacja przewodu pokarmowego, gdy pobudzenie perystaltyki może być groźne - stwierdzony lub podejrzewany guz chromochłonny, z uwagi na ryzyko ciężkich przełomów nadciśnieniowych - dyskineza późna wywołana neuroleptykami lub metoklopramidem w wywiadzie - padaczka, ze względu na nasilenie częstości i intensywności napadów - choroba Parkinsona - jednoczesne stosowanie lewodopy lub agonistów receptorów dopaminergicznych - methemoglobinemia indukowana metoklopramidem w wywiadzie lub niedobór reduktazy NADH cytochromu b5 - dzieci w wieku poniżej 1. roku życia, z uwagi na zwiększone ryzyko zaburzeń pozapiramidowych Ostrożnie: - pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi oraz przyjmujący inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy - osoby w podeszłym wieku, ze względu na ryzyko potencjalnie nieodwracalnych dyskinez późnych przy długotrwałym leczeniu - zaburzenia przewodzenia serca, w tym wydłużenie odstępu QT i zespół chorego węzła zatokowego, zwłaszcza przy podaniu dożylnym - niewyrównane zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz bradykardia - jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT - niewydolność nerek lub ciężka niewydolność wątroby, wymagające zmniejszenia dawki - zaburzenia czynności nerek, ze względu na ryzyko hipokaliemii - depresja w wywiadzie, zwłaszcza umiarkowana lub ciężka z tendencjami samobójczymi, z powodu ryzyka nawrotu - marskość wątroby lub zastoinowa niewydolność serca, z uwagi na ryzyko zatrzymania płynów - nowotwór piersi w wywiadzie, ze względu na zwiększanie stężenia prolaktyny

Przeciwwskazane skojarzenia: lewodopa lub agoniści dopaminy i metoklopramid działają na siebie antagonistycznie. Niezalecane: alkohol nasila działanie uspokajające metoklopramidu. Ze względu na działanie prokinetyczne metoklopramid może zmieniać stopień wchłaniania innych leków. Może zmniejszać biodostępność digoksyny – wymagana ścisła kontrola jej stężenia w osoczu. Zwiększa biodostępność cyklosporyny (Cmax o 46%, a ekspozycję o 22%) – wskazana ścisła kontrola jej stężenia w osoczu, choć kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane. Leki działające ośrodkowo: nasilenie działania uspokajającego przy jednoczesnym stosowaniu z lekami hamującymi OUN – pochodne morfiny, leki przeciwlękowe, sedatywne leki przeciwhistaminowe H1, sedatywne leki przeciwdepresyjne, barbiturany, klonidyna i leki pokrewne. Leki przeciwcholinergiczne oraz pochodne morfiny: w skojarzeniu z metoklopramidem mogą osłabiać wpływ na motorykę przewodu pokarmowego. Ryzyko objawów pozapiramidowych i zaburzeń psychicznych: metoklopramid może wzmacniać działanie innych neuroleptyków wywołujące objawy pozapiramidowe. Skojarzenie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI, może zwiększać ryzyko zespołu serotoninowego. Podany we wstrzyknięciu może przedłużać czas trwania blokady przewodnictwa mięśniowo-nerwowego (poprzez zahamowanie cholinesterazy osoczowej); dotyczy skojarzenia z miwakurium i suksametonium. Wpływ innych leków na metoklopramid: silne inhibitory CYP2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna) zwiększają jego stężenie – pomimo niepewnego znaczenia klinicznego pacjentów należy obserwować pod kątem działań niepożądanych. Ryfampicyna zmniejszała ekspozycję w osoczu (AUC) i maksymalne stężenie metoklopramidu odpowiednio o 68% i 35%; przy stosowaniu z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną) pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego braku działania przeciwwymiotnego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych inhibitorami MAO metoklopramid nasila działanie tych inhibitorów.

Zaburzenia neurologiczne: bardzo często senność; często zaburzenia pozapiramidowe (szczególnie u dzieci i młodzieży i (lub) w razie przekroczenia zalecanej dawki, nawet po podaniu pojedynczej dawki), objawy choroby Parkinsona, akatyzja, niepokój, zmęczenie i znużenie; niezbyt często dystonia (w tym zaburzenia widzenia i napady przymusowego patrzenia w górę), dyskineza, obniżony poziom świadomości; rzadko drgawki, szczególnie u pacjentów z padaczką, bóle i zawroty głowy. Z częstością nieznaną: dyskineza późna, która może być długotrwała, w trakcie lub po długotrwałym leczeniu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku; złośliwy zespół neuroleptyczny. Objawy pozapiramidowe (ostra dystonia i dyskineza, objawy choroby Parkinsona, akatyzja) występują z większą częstością po stosowaniu dużych dawek, nawet po podaniu pojedynczej dawki, szczególnie u dzieci i młodzieży, podobnie jak senność, obniżony poziom świadomości, splątanie, omamy. Zaburzenia psychiczne: często depresja; niezbyt często omamy; rzadko dezorientacja, bezsenność. Ponadto z częstością nieznaną zgłaszano myśli samobójcze. Zaburzenia serca: niezbyt często bradykardia, szczególnie po podaniu dożylnym. Z częstością nieznaną: zatrzymanie akcji serca, następujące krótko po podaniu produktu we wstrzyknięciu i która może nastąpić w wyniku bradykardii; blok przedsionkowo-komorowy; zahamowanie zatokowe, zwłaszcza po podaniu dożylnym; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; torsade de pointes, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: często spadek ciśnienia tętniczego, zwłaszcza po zastosowaniu postaci dożylnej produktu. Z częstością nieznaną: wstrząs; omdlenie po podaniu dożylnym; ostre nadciśnienie tętnicze u pacjentów z guzem chromochłonnym, przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. Zaburzenia endokrynologiczne (podczas długotrwałego leczenia, w powiązaniu z hiperprolaktynemią): niezbyt często brak miesiączki, hiperprolaktynemia; rzadko mlekotok; z częstością nieznaną ginekomastia, impotencja. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość; z częstością nieznaną reakcja anafilaktyczna (w tym wstrząs anafilaktyczny, zwłaszcza po podaniu dożylnej postaci produktu). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo rzadko neutropenia, leukopenia i agranulocytoza, bez wyraźnego związku ze stosowaniem metoklopramidu. Z częstością nieznaną: methemoglobinemia, która może być powiązana z niedoborem reduktazy NADH-cytochromu b5, szczególnie u noworodków; sulfhemoglobinemia, głównie po jednoczesnym stosowaniu dużych dawek produktów leczniczych uwalniających siarkę. Zaburzenia żołądka i jelit: często biegunka; z częstością nieznaną nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko obserwowano toksyczny wpływ metoklopramidu na wątrobę; działanie takie jest możliwe podczas równoczesnego stosowania metoklopramidu z innymi lekami o działaniu hepatotoksycznym. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko obrzęk języka lub krtani; bardzo rzadko skurcz oskrzeli, zwłaszcza u pacjentów z astmą w wywiadzie. Zaburzenia oka: rzadko zaburzenia widzenia. Zaburzenia metabolizmu: z częstością nieznaną porfiria.

Ciąża: dane z ponad 1000 opisanych przypadków narażenia nie wskazują, aby metoklopramid wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód; brak toksycznego wpływu na rozwój i fetotoksyczności. Dopuszczalny w ciąży, jeśli klinicznie uzasadnione. Ze względu na właściwości farmakologiczne (podobnie jak inne neuroleptyki) nie można wykluczyć objawów pozapiramidowych u noworodka przy stosowaniu pod koniec ciąży; stosowania pod koniec ciąży należy unikać, a w razie zastosowania – kontrolować stan urodzeniowy noworodka. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w niewielkim stopniu. Nie można wykluczyć działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, dlatego stosowanie w czasie karmienia nie jest zalecane. Należy rozważyć przerwanie leczenia u kobiet karmiących piersią.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wywołać senność, zawroty głowy, dyskinezy i dystonie, które mogą zaburzać widzenie oraz zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i niemal całkowite z przewodu pokarmowego, biodostępność doustna ok. 80% ±15%; podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, znacznie zmiennemu międzyosobniczo, stąd biodostępność waha się od ok. 30 do 100%. Szczytowe stężenia w osoczu po dawce doustnej występują po ok. 1-2 h. Początek działania: doustnie w ciągu 30-60 min; dożylnie po 1-3 min, domięśniowo po 10-15 min; działanie farmakologiczne utrzymuje się 1-2 h. Względna dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym w porównaniu z dożylnym 60-100%, stężenie maksymalne w osoczu w ciągu 0,5-2 h; biodostępność po podaniu doodbytniczym lub donosowym równie zmienna. Dystrybucja: słabo wiąże się z białkami osocza (13-30%), głównie z albuminami; objętość dystrybucji 3,5 l/kg, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek. Przenika przez barierę łożyskową i do mleka kobiecego (stężenie w mleku po 2 h wyższe niż w osoczu) oraz przez barierę krew-mózg; w osoczu płodu osiąga ok. 60-70% stężeń matczynych. Metabolizm: ulega przemianie tylko w nieznacznym stopniu; sprzęganie z kwasem siarkowym i glukuronowym. Głównym metabolitem jest koniugat siarkowy N-4. Eliminacja: głównie nerkowa, przeważnie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania u dorosłych z prawidłową czynnością nerek 5-6 h, wydłużony w zaburzeniach czynności nerek; niezależny od drogi podania. Ok. 85% dawki doustnej wydalane z moczem w ciągu 72 h, w postaci niezmienionej lub sprzężonej z kwasem siarkowym i glukuronowym, reszta z kałem; ok. 20% w postaci niezmienionej, pozostała część jako koniugaty siarczanowe/glukuronidowe lub metabolity, ok. 5% z kałem przez żółć. Niewydolność nerek: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek klirens zmniejsza się o 70%, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się (ok. 10 h przy klirensie kreatyniny 10-50 ml/min i 15 h przy klirensie kreatyniny <10 ml/min). Zalecana redukcja dawki o co najmniej 50% w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek; redukcję zaleca się u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 40 ml/min. Pacjenci hemodializowani nie wymagają dodatkowych dawek, ponieważ dializa usuwa niewiele metoklopramidu. Niewydolność wątroby: u pacjentów z marskością wątroby obserwowano kumulację metoklopramidu związaną z 50% redukcją jego klirensu osoczowego. Zaleca się zmniejszenie dawki w istotnej klinicznie niewydolności wątroby oraz ostrożność ze względu na upośledzenie sprzęgania.