Metotreksat

Antymetabolit kwasu foliowego z grupy cytostatyków; działa jako antagonista kwasu foliowego, wykazuje też właściwości immunosupresyjne. wewnątrzkomórkowo kwas foliowy ulega redukcji do dihydrofolianu, a następnie tetrahydrofolianu; metotreksat kompetycyjnie hamuje reduktazę dihydrofolianową i blokuje powstawanie tetrahydrofolianu niezbędnego do syntezy puryn i pirymidyn, a w konsekwencji DNA i RNA. Największą aktywność wykazuje wobec komórek w fazie S cyklu komórkowego. Największą wrażliwość na działanie wykazują tkanki o dużej aktywności proliferacyjnej: komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, błona śluzowa jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza moczowego. Gdy proliferacja komórek w tkance nowotworowej następuje szybciej niż w tkankach prawidłowych, metotreksat może wywierać działanie przeciwnowotworowe bez szkodliwego wpływu na tkanki prawidłowe. Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów: nie jest jednoznacznie wyjaśniony, najprawdopodobniej związany z działaniem immunosupresyjnym; wpływ na układ immunologiczny i korzystne działanie w chorobach autoimmunologicznych wymaga dalszych badań. W łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów i przewlekłym zapaleniu wielostawowym nie wyjaśniono, czy skuteczność wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego, ani w jakim stopniu przyczynia się do niego zwiększenie przez metotreksat pozakomórkowego stężenia adenozyny w miejscu odczynu zapalnego. Podstawa zastosowania w łuszczycy: odnowa komórek naskórka jest znacznie szybsza niż w skórze prawidłowej, a różnica aktywności proliferacyjnej między prawidłowym naskórkiem a płytką łuszczycową stanowi podstawę stosowania w łuszczycy, w tym w jej najcięższych postaciach.

Onkologia: leczenie skojarzone (wielolekowe) nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, gdy istnieją wskazania do terapii doustnej. Skojarzone leczenie wielolekowe nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, kiedy występują wskazania do leczenia doustnego. Nowotwory złośliwe, np. ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) włącznie z białaczką oponową, nieziarniczy chłoniak złośliwy (Non-Hodgkin's Lymphoma – NHL), rak piersi, rak jądra, rak jajnika, nowotwory głowy i szyi, drobnokomórkowy rak płuc, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsaki kości. W ALL także jako leczenie podtrzymujące ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 3 lat. Reumatologia: czynne reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych. Postać wielostawowa ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (JIA) u młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 3 lat, gdy odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) była niezadowalająca. Dermatologia: oporna na inne leczenie łuszczyca. Najcięższa, oporna na leczenie postać uogólnionej łuszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris), włącznie z łuszczycowym zapaleniem stawów. Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do inwalidztwa łuszczyca nieodpowiadająca w wystarczający sposób na inne rodzaje terapii, takie jak fototerapia, leczenie psoralenem w skojarzeniu z napromienianiem UVA (PUVA) i retinoidami, oraz ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych.

Zasady ogólne: metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze mający doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem. Podawany domięśniowo, dożylnie (bolus lub wlew), dokanałowo i dotętniczo, a także doustnie oraz – w postaci pozajelitowej – domięśniowo lub podskórnie. Dawkowanie oparte na masie ciała lub powierzchni ciała, z wyjątkiem podania dokanałowego, gdzie maksymalna zalecana dawka wynosi 15 mg, a zalecane maksymalne stężenie 5 mg/ml. Przy obniżeniu wartości parametrów hematologicznych oraz zaburzeniach wątroby lub nerek dawki należy zmniejszyć. Droga doustna: roztwór doustny można przyjmować wraz z posiłkiem lub niezależnie od posiłków; tabletki na czczo, popijając małą ilością wody. Przy nieskutecznym podawaniu doustnym wskazana zmiana na postać do podania pozajelitowego – domięśniowo lub podskórnie – u pacjentów, u których metotreksat w postaci doustnej wchłania się niedostatecznie lub nie jest dobrze tolerowany. Reumatoidalne zapalenie stawów (dorośli): dawka początkowa 7,5 mg metotreksatu raz w tygodniu, stopniowo zwiększana o 2,5 mg tygodniowo w zależności od aktywności choroby i tolerancji leczenia. Odpowiedzi można spodziewać się po ok. 4–8 tygodniach; po uzyskaniu pożądanych wyników dawkę stopniowo zmniejsza się do możliwie najniższej skutecznej dawki podtrzymującej. Nie należy przekraczać dawki tygodniowej 25 mg; dawki przekraczające 20 mg tygodniowo mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (postać wielostawowa, dzieci i młodzież): 10–15 mg/m² pc. tygodniowo; w przypadkach opornych do 20 mg/m² pc. raz w tygodniu, przy czym zwiększenie dawki wymaga częstszych kontroli. Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów (dorośli): tydzień przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie dawki próbnej 2,5–5 mg w celu wykrycia występujących wcześnie działań niepożądanych. Leczenie można rozpocząć, jeśli tydzień później wyniki właściwych badań laboratoryjnych są prawidłowe. Zalecana początkowa dawka w łuszczycy wynosi 7,5 mg raz w tygodniu. Jeśli po 6 tygodniach nie zostanie uzyskany efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie obserwuje się działania toksycznego, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg/tydzień. Zwykle dawka mieści się w zakresie 10–25 mg raz w tygodniu, nie przekraczając dawki tygodniowej 25 mg; dawki przekraczające 20 mg tygodniowo mogą wiązać się ze znacznym wzrostem toksyczności, zwłaszcza mielotoksyczności. Efekt leczniczy osiągany jest zwykle w ciągu 4–6 tygodni lub dłużej, z dalszą poprawą w kolejnych 8–10 tygodniach lub dłużej. Inne choroby autoimmunologiczne / oporna łuszczyca (postać doustna): dawka tygodniowa zazwyczaj 10–25 mg metotreksatu doustnie. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od 2,5–5 mg/tydzień, z możliwością zwiększenia do 7,5–25 mg/tydzień. Tygodniową dawkę można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem. Uwaga bezpieczeństwa (wskazania nienowotworowe): w leczeniu opornej na inne leczenie łuszczycy metotreksat należy stosować wyłącznie raz na tydzień; błędy w dawkowaniu mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Suplementacja folianowa (wskazania nienowotworowe): jednocześnie kwas foliowy 1–2 mg na dobę lub kwas folinowy 2,5–5 mg raz w tygodniu, 8–12 godzin po podaniu metotreksatu, aby zmniejszyć ryzyko długotrwałych działań toksycznych; wg innego schematu kwas foliowy 5 mg dwa razy w tygodniu, z wyjątkiem dnia podawania metotreksatu. Kwas foliowy lub kwas folinowy (folinian wapnia) w zalecanych dawkach nie wpływają na skuteczność metotreksatu. Onkologia – zasady ogólne: stosowany w wielu chorobach nowotworowych, w monoterapii lub w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi, hormonami, radioterapią i zabiegami chirurgicznymi, dlatego schematy dawkowania bywają bardzo zróżnicowane, szczególnie przy dawkach większych niż 150 mg/m². Dawki wg schematu wielolekowej chemioterapii: mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² pc., średnia 100–1000 mg/m² pc., duża powyżej 1000 mg/m² pc. Duże dawki (większe niż 100 mg) podaje się zwykle we wlewie dożylnym przez okres nie dłuższy niż 24 godziny, przy czym część dawki można podać jako wstępne szybkie wstrzyknięcie. Postać doustna stanowi najczęściej uzupełnienie leczenia pozajelitowego i stosowana jest tylko w terapii małymi dawkami. Osłona folinianem wapnia (dawki onkologiczne): przy stosowaniu dużych dawek należy podać folinian wapnia w celu ochrony przed toksycznym działaniem metotreksatu na komórki prawidłowe. Zwykle do 150 mg w dawkach podzielonych w ciągu 12–24 godzin – domięśniowo, dożylnie w postaci szybkiego wlewu (bolus), we wlewie dożylnym lub doustnie – następnie 12–25 mg domięśniowo lub dożylnie albo 15 mg doustnie co sześć godzin przez kolejne 48 godzin. Leczenie osłonowe rozpoczyna się z opóźnieniem 8–24 godzin od rozpoczęcia wlewu metotreksatu. Przy mniejszych dawkach metotreksatu (mniej niż 100 mg) wystarczy jedna kapsułka (15 mg) folinianu wapnia co sześć godzin przez 48–72 godziny. Ostra białaczka limfoblastyczna: metotreksat w małej dawce stosowany w leczeniu podtrzymującym u dzieci powyżej 3 lat, młodzieży i dorosłych, w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi; powszechnie przyjęta pojedyncza dawka 20–40 mg/m² pola powierzchni ciała. Większe dawki powinny być podawane pozajelitowo. Białaczka (przykładowe schematy): 3,3 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi raz na dobę przez 4–6 tygodni; 2,5 mg/kg mc. co drugi tydzień; 30 mg/m² pc./tydzień w leczeniu podtrzymującym; schemat dużych dawek 1–12 g/m² pc. dożylnie w ciągu 1–6 h, powtarzany co 1–3 tygodnie; 20 mg/m² pc. w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi raz w tygodniu. Rak piersi: 40 mg/m² pc. dożylnie w połączeniu z innymi środkami cytostatycznymi w 1. dniu lub w 1. i 3., lub w 1. i 8. dniu. Nabłoniak kosmówkowy złośliwy: 15–30 mg na dobę przez 5 dni, z przerwami w leczeniu wynoszącymi tydzień lub więcej. Dzieci i młodzież: wymaga ostrożności, leczenie zgodne z aktualnie opublikowanymi protokołami dla dzieci; dawki ustala się zwykle w oparciu o powierzchnię ciała, a leczenie podtrzymujące stosowane jest długotrwale. Zaburzenia czynności nerek: stosowanie wymaga ostrożności; dawkowanie wg klirensu kreatyniny – przy >60 ml/min 100% dawki, przy 30–59 ml/min 50% dawki. Monitorowanie: próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i powtarzane co 2–4 miesiące w trakcie; większe dawki wymagają uważnego, długotrwałego monitorowania możliwych działań toksycznych na wątrobę, szpik kostny i płuca.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny >5 mg/dl - poalkoholowa lub inna przewlekła choroba wątroby - nadużywanie alkoholu - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) przy małych dawkach metotreksatu - zaburzenia układu krwiotwórczego, np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii - stwierdzone wcześniej zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku, leukopenia, trombocytopenia lub istotna niedokrwistość - ciężkie lub czynne zakażenia - ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i HIV - niedobory odporności - rozpoznany lub potwierdzony laboratoryjnie zespół niedoboru odporności - zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie przewodu pokarmowego - jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami - świeże rany chirurgiczne - karmienie piersią - ciąża we wskazaniach nieonkologicznych Ostrożnie: - poważna choroba wątroby, zwłaszcza związana obecnie lub w przeszłości ze spożywaniem alkoholu - reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, również po odstawieniu leku, i zaostrzenie zakażenia typu C, także ze skutkiem śmiertelnym - cukrzyca insulinozależna, ze względu na ryzyko marskości wątroby bez wcześniejszego wzrostu aktywności aminotransferaz - czynniki nasilające hepatotoksyczność: nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca i zaawansowany wiek oraz wysoka dawka skumulowana - zaburzenia czynności nerek, wymagające zmniejszenia dawki z powodu opóźnionej eliminacji - czynniki ryzyka takie jak niewydolność nerek, w tym łagodna, przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ - stany prowadzące do odwodnienia: wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, wydłużające eliminację leku - utajone przewlekłe zakażenia, takie jak półpasiec lub gruźlica, z ryzykiem uczynnienia - możliwość aktywacji nieaktywnych przewlekłych zakażeń, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C - ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii - zaburzenia czynności płuc - choroby płuc wywołane metotreksatem, możliwe w każdym czasie leczenia i już przy dawce 7,5 mg na tydzień - ciężkie, czasem śmiertelne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella - nadwrażliwość na światło i nasilona reakcja związana z oparzeniem słonecznym - nasilenie zmian łuszczycowych przy jednoczesnym napromienianiu UV - reakcja z przypomnienia po wcześniejszej radioterapii lub oparzeniu słonecznym - rozwój chłoniaków złośliwych, niezbyt częsty przy małych dawkach - ostre zapalenie mózgu i encefalopatia po podaniu dożylnym - postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, głównie w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi - leukoencefalopatia po wcześniejszym napromienianiu czaszki po podaniu dożylnym - ciężkie działania neurologiczne przy podaniu dokanałowym w skojarzeniu z cytarabiną, zwłaszcza u młodzieży i młodych dorosłych - ciężka neurotoksyczność u dzieci z ostrą białaczką limfatyczną przy średnich dawkach dożylnych - zespół rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się nowotworami - zmniejszona rezerwa szpikowa po lekach mielotoksycznych lub napromienianiu szpiku - martwica tkanek miękkich lub kości przy jednoczesnej radioterapii - niedobór kwasu foliowego, zwiększający toksyczność - niedobór witaminy B12, który może być maskowany przez kwas foliowy, zwłaszcza po 50. roku życia - żywe szczepionki, ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia - dawki przekraczające 20 mg na tydzień, wiążące się ze zwiększoną toksycznością i zahamowaniem czynności szpiku - wpływ na płodność oraz ryzyko genotoksyczne, wymagające antykoncepcji u mężczyzn przez co najmniej 3 miesiące po leczeniu - działanie embriotoksyczne, teratogenne oraz konieczność antykoncepcji u kobiet przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu - podeszły wiek, wymagający częstej kontroli wczesnych objawów toksyczności - ryzyko zgonu przy omyłkowym codziennym przyjmowaniu tygodniowej dawki, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku - jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych oraz spożywanie alkoholu - metylu i etylu parahydroksybenzoesan, mogące wywołać reakcje alergiczne typu późnego

NLPZ i salicylany: nasilenie toksyczności metotreksatu wskutek hamowania jego wydzielania w kanalikach nerkowych i wypierania z połączeń z białkami; w doświadczeniu na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i zwiększając jego stężenie nasilają działanie toksyczne. Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i dużych dawek metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy. Leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności; u pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu. Należy zachować ostrożność, jeśli NLPZ i metotreksat podano w ciągu 24 godzin, ponieważ w tym przypadku może dojść do wzrostu stężenia metotreksatu w osoczu i w konsekwencji zwiększenia toksyczności. Antybiotyki: doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii. Penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą w indywidualnych przypadkach powodować zmniejszenie klirensu nerkowego metotreksatu, co z kolei może prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, któremu towarzyszą objawy hematotoksyczne i gastrotoksyczne. Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności. Antyfoliany i leki powodujące niedobór kwasu foliowego: jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które powodują niedobór kwasu foliowego i (lub) zmniejszają wydzielanie kanalikowe (sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem), może zwiększyć toksyczność metotreksatu, dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Jednoczesne stosowanie pirymetaminy lub kotrimoksazolu z metotreksatem może spowodować pancytopenię, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego. Odwrotnie – jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, a także preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu; duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo. Leki wypierające z połączeń z białkami: biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i jego toksyczność mogą zwiększać, wypierając go z miejsc wiązania z białkami osocza: pochodne aminofenazonu, kwas p-aminobenzoesowy, barbiturany, doksorubicyna, doustne środki antykoncepcyjne, fenylobutazon, fenytoina, probenecyd, salicylany, sulfonamidy, tetracykliny, leki uspokajające, pochodne sulfonylomocznika, penicyliny, prystynamycyna i chloramfenikol. Leki zmniejszające wydzielanie kanalikowe: wydzielanie kanalikowe mogą zmniejszać i nasilać w ten sposób toksyczność metotreksatu (zwłaszcza w zakresie małych dawek): kwas p-aminohipurowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne. Podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć. Leki hepatotoksyczne i alkohol: regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę (azatiopryna, leflunomid, retinoidy [np. etretynat], sulfasalazyna) może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Leki hematotoksyczne: wcześniejsze podawanie leków, które mogą mieć niekorzystne działanie na szpik kostny (pochodne aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoina, pirymetamina, sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, cytostatyki) może być przyczyną znaczących zaburzeń układu krwiotwórczego podczas leczenia metotreksatem. Stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu. Jednoczesne podawanie metamizolu i metotreksatu może nasilać hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i triamterenu opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów. Leflunomid: leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększyć ryzyko pancytopenii. Leki nefrotoksyczne: jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu i chemioterapeutyków o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki (cisplatyna) może nasilić działanie nefrotoksyczne. Podawanie prokarbazyny w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Inhibitory pompy protonowej: jednoczesne stosowanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu) może spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu i przez zwiększenie w ten sposób jego stężenia w osoczu wywołać kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe działania toksycznego; należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W jednym przypadku, w którym metotreksat podawano w skojarzeniu z pantoprazolem, nastąpiło zahamowanie wydalania metabolitu 7-hydroksymetotreksatu i wystąpiły bóle mięśni oraz dreszcze. Merkaptopuryna: metotreksat może zwiększyć stężenie merkaptopuryn w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania ich metabolizmu, dlatego jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki. Podtlenek azotu: wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością; mimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Cytarabina: jednoczesne stosowanie metotreksatu i dożylnie podawanej cytarabiny może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar. Cyklosporyna: cyklosporyna może zwiększyć skuteczność i toksyczność metotreksatu; w przypadku stosowania takiego skojarzenia istnieje ryzyko nadmiernego zmniejszenia odporności z ryzykiem rozrostu komórek układu limfatycznego. Pozostałe DMARD: nie badano jednoczesnego stosowania metotreksatu i DMARD (sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna), więc nie można wykluczyć zwiększonego toksycznego działania metotreksatu. Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych. Kolestyramina: może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu w wyniku zakłócenia krążenia wątrobowego. L-asparaginaza: działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu. Alkaloidy Vinca: mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu. Amiodaron: powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. PUVA: u niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA. Radioterapia: w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości. Koncentrat erytrocytów: jednoczesne podawanie wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta – u pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny, może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas dużego stężenia metotreksatu w surowicy. Lewetyracetam: zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i (lub) utrzymujące się jego stężenie do wartości o potencjalnie toksycznym działaniu; u pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi. Teofilina: metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny, dlatego podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu. Należy również unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawy, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych. Leki przeciwdrgawkowe i 5-fluorouracyl: istotne są interakcje farmakokinetyczne pomiędzy metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu w surowicy) i 5-fluorouracylem (wydłużenie okresu półtrwania 5-fluorouracylu). U pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia. Kortykosteroidy: w pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów otrzymującym metotreksat pacjentom z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca. Szczepionki: ze względu na możliwy wpływ na układ immunologiczny metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów, a w czasie leczenia metotreksatem należy unikać jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Leki immunomodulujące: należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i immunomodulującymi produktami leczniczymi, szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest wysokie.

Toksyczność zależy zwykle od dawki, drogi podania i czasu leczenia, przy czym ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet po podaniu małych dawek metotreksatu i na dowolnym etapie leczenia; niektóre ciężkie działania niepożądane mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. Toksyczność ograniczająca dawkę. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu; ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. U pacjentów, u których mechanizmy eliminacji nie są zaburzone, supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych ustępują na ogół w ciągu 14 do 28 dni. Pierwszym objawem działania toksycznego jest zazwyczaj wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Najcięższe. Do najcięższych działań niepożądanych zalicza się supresję szpiku kostnego, toksyczny wpływ na płuca, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona. Zakażenia. Bardzo często: obniżona odporność na zakażenia, zapalenie gardła; często: półpasiec; niezbyt często: zakażenia oportunistyczne (które mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu); rzadko: posocznica (w tym przypadki zakończone zgonem); bardzo rzadko: zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii (m.in. zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, nokardioza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii; częstość nieznana: zapalenie płuc, uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B, zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu C. Nowotwory. Niezbyt często: chłoniak złośliwy; bardzo rzadko: zespół rozpadu guza; częstość nieznana: rak skóry. Notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem. Krew i układ chłonny. Bardzo często: małopłytkowość, leukopenia; często: niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza; rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna; bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, limfadenopatia (częściowo odwracalna), zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne). Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny; jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać. Układ immunologiczny. Niezbyt często: reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego, zahamowanie czynności układu odpornościowego; bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia. Metabolizm. Niezbyt często: cukrzyca. Zaburzenia psychiczne. Niezbyt często: depresja; rzadko: zmiany nastroju, przemijające zaburzenia postrzegania. Układ nerwowy. Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego; często: senność, parestezje lub niedoczulica; niezbyt często: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia; rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dolędźwiowym); bardzo rzadko: miastenia i ból w kończynach, zaburzenia smaku (metaliczny posmak), ostre jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z odczynem oponowym, zaburzenia nerwów czaszkowych; częstość nieznana: neurotoksyczność, zlepne zapalenie pajęczynówki, porażenie poprzeczne, stupor, ataksja, otępienie, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego. Oko. Często: zapalenie spojówek; rzadko: zaburzenia widzenia (również ciężkie), zakrzepica naczyń siatkówki (również ciężka); bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie brzegów powiek, łzawienie na skutek niedostatecznego odprowadzania filmu łzowego i światłowstręt, przemijająca ślepota, utrata wzroku; częstość nieznana: retinopatia. Serce. Bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia, wysięk osierdziowy. Naczynia. Niezbyt często: zapalenie naczyń krwionośnych, alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych; rzadko: niedociśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich). Układ oddechowy. Bardzo często: kaszel; często: powikłania płucne na skutek śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia; po podaniu doustnym i dokanałowym zgłaszano również ostry obrzęk płuc. Niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk płucny; rzadko: zapalenie gardła, zatrzymanie oddechu, zatorowość płucna; bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje przypominające astmę oskrzelową z kaszlem, dusznością i zmianami patologicznymi w badaniach czynności płuc; częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, niedotlenienie, krwawienie pęcherzykowe (notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach). W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu może stanowić ciężkie działanie niepożądane, które występuje nagle i niezależnie od czasu terapii; choroba ta nie zawsze jest w pełni odwracalna. Żołądek i jelita. Bardzo często: utrata apetytu, biegunka (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania), ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoki, zapalenie trzustki; rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce; bardzo rzadko: krwawe wymioty; częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej, perforacja jelita, zapalenie języka, ostre rozdęcie okrężnicy. Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit. Wątroba i drogi żółciowe. Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny; niezbyt często: toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy; rzadko: ostre zapalenie wątroby; bardzo rzadko: ostra martwica wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby. Opisywano reaktywację przewlekłego zapalenia wątroby. Skóra. Bardzo często: łysienie; często: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło, owrzodzenie skóry; niezbyt często: ciężkie objawy toksyczności – opryszczkopodobne wykwity na skórze, wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe, zaburzenia gojenia się ran, bolesność zmian łuszczycowych, reakcje nadwrażliwości na światło; rzadko: trądzik, wybroczyny, rumień wielopostaciowy, rumieniowe wysypki skórne, nasilenie zmian pigmentacyjnych paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej; bardzo rzadko: czyraczność, teleangiektazje, ostra zanokcica; częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie skóry, łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry). Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe, a stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia). U pacjentów z łuszczycą zgłaszano występowanie owrzodzenia skóry. Układ mięśniowo-szkieletowy. Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza; rzadko: złamania z przeciążenia; częstość nieznana: martwica kości, martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych). Nerki i drogi moczowe. Bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny; niezbyt często: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz; rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia; bardzo rzadko: krwiomocz, białkomocz. Ciąża i płód. Niezbyt często: wady wrodzone u płodu; rzadko: poronienie; bardzo rzadko: śmierć płodu. Układ rozrodczy. Niezbyt często: zapalenie i owrzodzenie pochwy; rzadko: przemijająca oligospermia, przemijające zaburzenia miesiączkowania; bardzo rzadko: zaburzenia oogenezy/spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia cyklu miesiączkowego, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia; częstość nieznana: zaburzenia układu moczowo-płciowego. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: zmęczenie, złe samopoczucie; niezbyt często: gorączka; bardzo rzadko: dreszcze; częstość nieznana: martwica w miejscu podania, obrzęk. Reakcje związane z drogą podania. Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia (odczucie pieczenia) lub uszkodzenie (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest dobrze tolerowane; obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia. Podanie dokanałowe wiąże się z neurotoksycznością OUN: ostrym chemicznie wywołanym zapaleniem pajęczynówki (ból głowy, pleców, ramion, sztywność karku i gorączka), podostrą mielopatią z niedowładem/porażeniem oraz przewlekłą leukoencefalopatią manifestującą się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką. Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu. Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu; u pacjentów z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej opisano wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu. Rozrodczość i genotoksyczność. Wykazano, że metotreksat powodował uszkodzenia chromosomów w somatycznych komórkach zwierząt i komórkach szpiku kostnego człowieka, a działanie to było przemijające i odwracalne. Obserwacje te mogą wskazywać na większe ryzyko rozwoju tzw. wtórnych nowotworów (zwykle nieziarnicze chłoniaki złośliwe), jednak nie ma wystarczających dowodów na sformułowanie ostatecznych wniosków. Metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania oraz brak miesiączki, a ponadto wywiera szkodliwe działanie na zarodek, prowadząc do poronień i występowania wad u płodów. Dzieci i młodzież. Należy spodziewać się, że częstość występowania, charakter i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są takie same, jak u dorosłych.

Stosowanie w ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest przeciwwskazane w przypadku wskazań nieonkologicznych. We wskazaniach onkologicznych nie należy go podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w czasie pierwszego trymestru, przy czym w każdym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Działanie teratogenne: wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych – dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn. U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. Dane liczbowe dla małych dawek (poniżej 30 mg/tydzień): poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu, w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki, w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Dla dawek większych nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem. Po leczeniu onkologicznym kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1-2 lat od zakończenia leczenia. Konieczna jest skuteczna antykoncepcja u kobiet: konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. U mężczyzn zaleca się, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu; w badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). Laktacja: przeciwwskazany. Metotreksat przenika do pokarmu kobiecego i może wywierać toksyczne działania u dzieci karmionych piersią, dlatego w okresie laktacji leczenie jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie w okresie laktacji stanie się konieczne, przed jego rozpoczęciem należy przerwać karmienie piersią. Płodność: metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki; wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem we wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwości zgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźni powinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działanie genotoksyczne.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość wystąpienia w trakcie leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego: męczliwość, zawroty głowy, senność. Zmęczenie i zawroty głowy mogą w pojedynczych przypadkach zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza spożywania alkoholu w trakcie leczenia.

Wchłanianie zależne od dawki i drogi podania: w małych dawkach szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego, w większych dawkach wchłanianie jest gorsze. Przy małych dawkach doustnych (7,5–80 mg/m² pc.) średnia biodostępność wynosi ok. 70%, z dużą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą (25–100%). Po podaniu doustnym wchłania się szybko. Po podaniu parenteralnym wchłanianie zwykle całkowite; maksymalne stężenia po podaniu domięśniowym po 30–60 minutach, a po podaniu doustnym stężenia maksymalne osiągane są w ciągu 1–2 godzin. U dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów biodostępność większa po podaniu doustnym na czczo; znormalizowane względem dawki AUC rośnie z wiekiem dziecka i jest mniejsze niż u dorosłych. Dystrybucja: po podaniu dożylnym początkowa objętość dystrybucji ok. 0,18 l/kg, w stanie stacjonarnym 0,4–0,8 l/kg. Wiązanie z białkami surowicy ok. 50%. Gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które mogą tam zalegać przez wiele tygodni lub miesięcy. Transport przez błonę komórkową: konkuruje z folianami o pojedynczy nośnik transportu czynnego, a przy stężeniach w surowicy >100 mikromoli głównym mechanizmem wnikania do komórki staje się transport bierny. Po podaniu doustnym lub parenteralnym nie przenika w ilościach terapeutycznych przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy; duże stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym uzyskuje się po podaniu dokanałowym. Bardzo wolno eliminowany z wysięku opłucnowego i puchliny brzusznej – te przestrzenie działają jak rezerwuar, przez co okres półtrwania może się wydłużyć maksymalnie czterokrotnie u pacjentów z tzw. trzecim kompartmentem dystrybucji (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). Przechodzi przez barierę łożyskową (u szczurów i małp). Metabolizm: ok. 10% podanej dawki metabolizowane jest w wątrobie. Powstają głównie trzy metabolity; 7-hydroksymetotreksat wytwarzany jest w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po dużych dawkach podanych we wlewie. Mimo 200-krotnie mniejszego powinowactwa do reduktazy dihydrofolianowej może wpływać na komórkowy wychwyt metotreksatu, poliglutamylację i hamowanie syntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) powstaje z udziałem karbopeptydazy bakterii jelitowych i po podaniu dożylnym stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu. Poliglutamylacja prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji leku; ponieważ metotreksat i naturalne foliany konkurują o syntetazę poliglutamylową, wysokie stężenie wewnątrzkomórkowe nasila syntezę poliglutaminianów metotreksatu i jego działanie cytotoksyczne. Sugeruje się krążenie wątrobowo-jelitowe. Eliminacja i okres półtrwania: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 3–10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub reumatoidalnego zapalenia stawów oraz otrzymujących małe dawki przeciwnowotworowe (poniżej 30 mg/m² pc.), a przy dużych dawkach 8–15 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie nerkowe, zależne od dawki i drogi podania. Wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki w wyniku filtracji kłębuszkowej i aktywnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Po podaniu dożylnym 80–90% dawki wydalane jest w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej. Z żółcią usuwane jest ok. 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu. Metotreksat w znacznych ilościach obecny jest w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Wpływ niewydolności narządów: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek czas eliminacji jest znacząco wydłużony. Nie wiadomo obecnie, czy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja jest upośledzona. Duża zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki; pacjenci z opóźnionym klirensem są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności.