Metreleptyna

Grupa: inne produkty lecznicze działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i ich pochodne, kod ATC A16AA07. Metreleptyna imituje fizjologiczne właściwości leptyny poprzez wiązanie się z receptorem ludzkiej leptyny i jej aktywowanie. Receptor ten należy do rodziny receptorów cytokin klasy I, które przesyłają sygnały w szlaku transdukcji JAK/STAT. Charakter działania metaboliczny – badania przeprowadzono wyłącznie w odniesieniu do działania metabolicznego metreleptyny; nie przewiduje się żadnego oddziaływania na rozmieszczenie tłuszczu podskórnego.

Terapia zastępcza jako uzupełnienie diety w leczeniu powikłań niedoboru leptyny w przebiegu lipodystrofii. Potwierdzona wrodzona uogólniona lipodystrofia (zespół Berardinelliego-Seipa) lub nabyta uogólniona lipodystrofia (zespół Lawrence'a) – u dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i powyżej. Potwierdzona rodzinna lipodystrofia częściowa lub nabyta lipodystrofia częściowa (zespół Barraquera-Simonsa) – u dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat, gdy standardowe leczenie nie zapewniło odpowiedniej kontroli metabolicznej.

Podanie podskórne; dobową dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Do obliczeń stosuje się rzeczywistą masę ciała w momencie rozpoczęcia leczenia. Dawkowanie wg masy ciała i płci: mężczyźni i kobiety ≤40 kg – dawka początkowa 0,06 mg/kg mc. (0,012 ml/kg mc.), modyfikacja 0,02 mg/kg mc. (0,004 ml/kg mc.), dawka maksymalna 0,13 mg/kg mc. (0,026 ml/kg mc.); mężczyźni >40 kg – początkowo 2,5 mg (0,5 ml), modyfikacja 1,25–2,5 mg (0,25–0,5 ml), maksymalnie 10 mg (2 ml); kobiety >40 kg – początkowo 5 mg (1 ml), modyfikacja 1,25–2,5 mg, maksymalnie 10 mg (2 ml). Dostosowanie dawki: na podstawie odpowiedzi klinicznej (np. niewłaściwego wyrównania metabolicznego) lub innych wskazań (problemów z tolerancją, nadmierną utratą masy ciała, zwłaszcza u dzieci i młodzieży) dawkę można zmniejszyć lub zwiększyć do dawki maksymalnej. Maksymalna tolerowana dawka może być mniejsza od maksymalnej dobowej, o czym świadczy nadmierna utrata masy ciała, nawet przy niekompletnej odpowiedzi metabolicznej. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie. Zmniejszanie dawki wskutek utraty masy ciała można przeprowadzać w odstępach tygodniowych. Kryterium odpowiedzi i weryfikacja po 6 miesiącach: minimalna odpowiedź kliniczna to zmniejszenie HbA1c o co najmniej 0,5% lub zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę o co najmniej 25%, i (lub) zmniejszenie stężenia triglicerydów o co najmniej 15%. W razie braku odpowiedzi po 6 miesiącach należy upewnić się co do techniki podawania, dawki i przestrzegania diety, a przed przerwaniem leczenia rozważyć zwiększenie dawki. U dorosłych i dzieci można rozważyć zwiększenie dawki na podstawie niekompletnej odpowiedzi klinicznej po co najmniej 6 miesiącach leczenia, co umożliwia zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanej insuliny, doustnego leku przeciwcukrzycowego i (lub) leku zmniejszającego stężenie lipidów. Dzieci: zmniejszenie HbA1c i triglicerydów może nie być obserwowane u dzieci, ponieważ zaburzenia metaboliczne mogą nie być obecne w momencie rozpoczęcia leczenia. U większości dzieci konieczne będzie stosowanie dawki zwiększającej się z każdym dodatkowym kilogramem masy ciała, zwłaszcza w okresie dojrzewania. Możliwe jest nasilanie się nieprawidłowości stężenia triglicerydów i HbA1c, co może wymagać zwiększenia dawki. U dzieci bez zaburzeń metabolicznych dawkę modyfikuje się głównie w związku ze zmianą masy ciała. Skojarzenie z lekami przeciwcukrzycowymi: istnieje ryzyko hipoglikemii. Na początkowych etapach leczenia może być konieczne znaczne zmniejszenie dawki insuliny o 50% lub więcej w stosunku do zapotrzebowania w punkcie początkowym. Po ustabilizowaniu zapotrzebowania na insulinę u niektórych pacjentów konieczne mogą być modyfikacje dawek innych leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Przerwanie leczenia u pacjentów narażonych na zapalenie trzustki: u osób z czynnikami ryzyka zapalenia trzustki (np. zapalenie trzustki w wywiadzie, ciężka hipertriglicerydemia) zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie dwóch tygodni w połączeniu z dietą niskotłuszczową. W tym okresie należy kontrolować stężenie triglicerydów oraz rozważyć rozpoczęcie lub modyfikację leków obniżających stężenie lipidów. Pominięta dawka: należy podać ją natychmiast po zauważeniu, a następnego dnia wznowić normalny schemat. Szczególne populacje: u pacjentów w podeszłym wieku dawki należy dobierać i modyfikować z zachowaniem ostrożności, choć nie zaleca się żadnego konkretnego dostosowania. Nie badano metreleptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby i nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku 0–2 lat z lipodystrofią uogólnioną oraz u dzieci w wieku 0–12 lat z lipodystrofią częściową. Sposób podania: wstrzyknięcia wykonuje się codziennie o tej samej porze, o dowolnej godzinie w ciągu dnia, bez względu na pory posiłków. Roztwór wstrzykuje się do tkanki na brzuchu, udzie lub ramieniu, z codzienną zmianą miejsca w obrębie tego samego obszaru ciała. Dawki przekraczające 1 ml można podawać w dwóch wstrzyknięciach (równy podział dawki dobowej) w różnych miejscach, jedna po drugiej, w celu zminimalizowania dyskomfortu wynikającego z objętości.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - brak potwierdzonego bezpieczeństwa i skuteczności w lipodystrofii związanej z zakażeniem HIV - ryzyko uogólnionych reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, pokrzywki lub uogólnionej wysypki, mogących wystąpić bezpośrednio po podaniu - ryzyko nasilenia hipertriglicerydemii i zapalenia trzustki przy nieprzestrzeganiu schematu lub nagłym przerwaniu leczenia, zwłaszcza przy zapaleniu trzustki w wywiadzie lub ciężkiej hipertriglicerydemii - ryzyko hipoglikemii przy równoczesnym stosowaniu insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny, np. sulfonylomoczników - zgłaszane przypadki chłoniaka T-komórkowego w trakcie leczenia, bez ustalonego związku przyczynowego - nabyta lipodystrofia uogólniona oraz istotne zaburzenia hematologiczne, w tym leukopenia, neutropenia, zaburzenia szpiku kostnego, chłoniak lub powiększenie węzłów chłonnych - poważne i ciężkie zakażenia, przy których nie można wykluczyć związku z działaniem blokującym przeciwko metreleptynie - choroby autoimmunologiczne, u których obserwowano progresję lub zaostrzenia, w tym ciężkie autoimmunologiczne zapalenie wątroby - ryzyko nieplanowanej ciąży wskutek przywrócenia uwalniania hormonu luteinizującego

Jako cytokina leptyna wpływa na tworzenie enzymów cytochromu P450. Nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na substraty CYP3A wskutek indukcji tego enzymu, przez co skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być obniżona przy jednoczesnym stosowaniu; wskazane rozważenie dodatkowej niehormonalnej antykoncepcji w trakcie leczenia. Wpływ na CYP450 może być klinicznie istotny dla substratów o wąskim indeksie terapeutycznym, dla których dawkę dobiera się indywidualnie. Po rozpoczęciu lub przerwaniu leczenia u pacjentów przyjmujących takie leki należy kontrolować efekt terapeutyczny (np. warfaryny) lub stężenia (np. cyklosporyny, teofiliny) i w razie potrzeby dostosować dawkę. Na początku leczenia istnieje ryzyko hipoglikemii u chorych przyjmujących leki przeciwcukrzycowe, zwłaszcza insulinę lub leki zwiększające jej wydzielanie.

Bardzo często: hipoglikemia; zmniejszenie masy ciała. Często: zmniejszenie apetytu; ból głowy; ból brzucha, nudności; łysienie; krwotok miesiączkowy; zmęczenie, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia; przeciwciała neutralizujące. Częstość nieznana (doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu): grypa, zapalenie płuc; reakcja anafilaktyczna; cukrzyca, hiperfagia, insulinooporność; tachykardia; zakrzepica żył głębokich; kaszel, duszność, wysięk opłucnowy; ból brzucha, biegunka, zapalenie trzustki, wymioty; świąd, wysypka, pokrzywka; ból stawów, ból mięśni; zwiększenie tkanki tłuszczowej, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, obrzęk obwodowy; nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi, wzrost stężenia triglicerydów we krwi, obecność swoistych przeciwciał przeciwko lekowi, wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, zwiększenie masy ciała. Ostre zapalenie trzustki: obserwowane w związku z przerwaniem leczenia; wszyscy pacjenci mieli zapalenie trzustki w wywiadzie i hipertriglicerydemię. Nagłe przerwanie leczenia lub dawkowanie niezgodne ze schematem podania podejrzewa się jako czynnik sprzyjający; przypuszczalny mechanizm to hipertriglicerydemia i zwiększone ryzyko zapalenia trzustki w warunkach przerwania skutecznego leczenia hipertriglicerydemii. Hipoglikemia: metreleptyna może zmniejszać oporność na insulinę u pacjentów z cukrzycą, powodując hipoglikemię u pacjentów z lipodystrofią i współwystępującą cukrzycą. Hipoglikemię powiązaną z leczeniem obserwowano u 14,2% pacjentów; przypadki u pacjentów z lipodystrofią uogólnioną i w podgrupie z LD częściową miały przebieg łagodny, bez objawów lub następstw klinicznych. Większość epizodów ustępowała po spożyciu pokarmu, a modyfikacja dawki leku przeciwcukrzycowego była konieczna tylko w niewielu przypadkach. Chłoniak T-komórkowy: trzy przypadki w badaniach klinicznych, wszystkie u pacjentów z nabytą lipodystrofią uogólnioną. U dwóch rozpoznano chłoniaka z obwodowych komórek T w trakcie leczenia – obaj mieli upośledzoną odporność oraz istotne zaburzenia hematologiczne, w tym ciężkie zaburzenia szpiku kostnego, przed rozpoczęciem leczenia. U dziecka bez wcześniejszych zaburzeń hematologicznych zgłoszono odrębny przypadek chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek. Immunogenność: wysoki odsetek przeciwciał przeciwlekowych – 88% pacjentów z uogólnioną LD i LD częściową. U większości badanych (96%) obserwowano in vitro aktywność blokującą reakcję między metreleptyną a receptorem rekombinowanej leptyny, choć nie ustalono jednoznacznie wpływu na skuteczność. U 5 pacjentów z lipodystrofią uogólnioną wystąpiły poważne lub ciężkie zakażenia czasowo powiązane z >80% aktywnością blokującą przeciwko metreleptynie, w tym zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie płuc, posocznica, zapalenie dziąseł, posocznica lub bakteriemia oraz zapalenie ucha. Związek przyczynowy z leczeniem nie jest jednak możliwy do jednoznacznego potwierdzenia ani wykluczenia na podstawie obecnych dowodów; u pacjentów z aktywnością blokującą i równoczesnymi zakażeniami uzyskano odpowiedź na standardowe leczenie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: zgłaszane u 3,4% pacjentów z lipodystrofią leczonych metreleptyną; wszystkie miały przebieg łagodny lub umiarkowanie ciężki i w żadnym przypadku nie przerwano leczenia. Większość wystąpiła w pierwszych 1–2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania i tolerancja są generalnie podobne u dzieci i u pacjentów dorosłych. W lipodystrofii uogólnionej ogólna częstość działań niepożądanych była podobna niezależnie od wieku. Poważne działania niepożądane zgłoszono u 2 pacjentów: nasilenie nadciśnienia tętniczego oraz rozwój chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek. U dzieci i młodzieży z podgrupy pacjentów z lipodystrofią częściową nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych.

Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania metreleptyny w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. U pacjentek narażonych na działanie metreleptyny w okresie ciąży zgłaszano poronienia, martwe urodzenia i porody przedwczesne, choć nie ma obecnie dowodów na związek przyczynowy z leczeniem. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Antykoncepcja: pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia. Uwaga na interakcję z antykoncepcją hormonalną – jednoczesne podawanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać ich biodostępność. W razie jednoczesnego stosowania z hormonalną antykoncepcją zaleca się alternatywną, niehormonalną metodę antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy metreleptyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Leptyna endogenna jest obecna w mleku kobiecym. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: metreleptyna może zwiększać płodność w związku z działaniem na hormon luteinizujący, z możliwością nieplanowanego zajścia w ciążę. W badaniach na zwierzętach nie wykazano negatywnego wpływu na płodność samców ani samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może wywoływać uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy.

Wchłanianie: po podskórnym podaniu pojedynczych dawek 0,1–0,3 mg/kg u zdrowych dorosłych maksymalne stężenie leptyny w surowicy (leptyna endogenna i metreleptyna) występowało około 4,0 godzin po podaniu. U pacjentów z lipodystrofią mediana Tmax wynosiła 4 godziny (zakres 2–6 h). Dystrybucja: po podaniu dożylnym u zdrowych dorosłych objętość dystrybucji leptyny wyniosła ok. 4–5 wielokrotności objętości osocza; średnio 370 ± 184 ml/kg mc., 398 ± 92 ml/kg mc. oraz 463 ± 116 ml/kg mc. odpowiednio dla dawek 0,3, 1,0 oraz 3,0 mg/kg mc. na dobę. Metabolizm: brak formalnych badań metabolizmu. Eliminacja: dane niekliniczne wskazują, że główną drogą eliminacji jest klirens nerkowy, bez widocznego udziału metabolizmu ogólnoustrojowego lub degradacji. Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek 0,01–0,3 mg/kg u zdrowych dorosłych okres półtrwania wynosił 3,8–4,7 godziny. Po podaniu dożylnym klirens u zdrowych ochotników wyniósł 79,6 ml/kg na godzinę. Klirens ulega opóźnieniu w obecności przeciwciał przeciwko lekowi; im większa kumulacja, tym większe stężenia przeciwciał. Populacje szczególne: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek również nie przeprowadzono formalnych badań; ponieważ główną drogą eliminacji jest klirens nerkowy bez widocznego udziału metabolizmu ogólnoustrojowego, farmakokinetyka może być u nich zmieniona. Dawkowanie: dawkę dostosowuje się na podstawie odpowiedzi klinicznej.