Metylonaltrekson

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeczyszczające; antagoniści opioidowych receptorów obwodowych (ATC A06AH01). Selektywny antagonista opioidowego receptora mi. In vitro wykazuje antagonizm wobec receptora mi (Ki = 28 nM), z ok. 8-krotnie mniejszym powinowactwem do receptora kappa (Ki = 230 nM) i znacznie mniejszym do receptora delta. Jako czwartorzędowa amina ma ograniczoną zdolność przenikania bariery krew–mózg; dzięki temu działa jako obwodowy antagonista receptora mi w tkankach takich jak przewód pokarmowy, bez wpływu na ośrodkowe działanie przeciwbólowe opioidów.

Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych powyżej 18. roku życia, gdy odpowiedź na leczenie środkami przeczyszczającymi jest niewystarczająca.

Droga podania: podskórnie, we wstrzyknięciu podskórnym; niezależnie od posiłków. Miejsca wkłucia: górna część nóg, brzuch, górna część ramion, z rotacyjną zmianą miejsc wkłucia; z pominięciem skóry delikatnej, zasinionej, zaczerwienionej lub stwardniałej oraz miejsc z bliznami i rozstępami. Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych z przewlekłym bólem (poza opieką paliatywną): 12 mg (0,6 ml) według potrzeby, co najmniej 4 dawki na tydzień, nie częściej niż raz na dobę (do 7 dawek na tydzień). Na początku leczenia należy odstawić zwykle stosowane środki przeczyszczające. Zmniejszenie dawki do 8 mg (0,4 ml) tylko wtedy, gdy wymagają tego istniejące schorzenia. Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych z zaawansowaną chorobą (opieka paliatywna): 8 mg (0,4 ml) przy masie ciała 38–61 kg lub 12 mg (0,6 ml) przy masie ciała 62–114 kg. Standardowo jedna dawka co drugi dzień; dopuszczalne dłuższe odstępy w zależności od potrzeby klinicznej. Dwie kolejne dawki w odstępie 24 h tylko przy braku wypróżnienia po dawce z dnia poprzedniego. W tej grupie dodawany do zwykle stosowanych środków przeczyszczających. Masa ciała poza zakresem: dawka 0,15 mg/kg; objętość wstrzyknięcia (ml) = masa ciała (kg) × 0,0075. Pacjenci ważący mniej niż 38 kg lub więcej niż 114 kg powinni stosować postać we fiolkach. Podeszły wiek: bez modyfikacji dawki w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek: przy ciężkiej niewydolności (klirens kreatyniny <30 ml/min) zmniejszenie dawki z 12 mg do 8 mg (0,4 ml) u pacjentów o masie 62–114 kg; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o masie poza zakresem 62–114 kg dawkę w mg/kg zmniejsza się o 50%. Brak danych u pacjentów dializowanych z powodu krańcowej niewydolności nerek – stosowanie niezalecane. Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki przy niewydolności łagodnej do umiarkowanej; w ciężkiej niewydolności (klasa C wg Childa-Pugh) brak danych – stosowanie niezalecane. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność poniżej 18 lat nieokreślone; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - mechaniczna niedrożność przewodu pokarmowego stwierdzona lub podejrzewana - zwiększone ryzyko nawracającej niedrożności - objawy ostrego brzucha wymagające interwencji chirurgicznej - zaparcia niezwiązane ze stosowaniem opioidów - ciężka niewydolność wątroby - krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializy Ostrożnie: - istniejące lub podejrzewane zmiany przewodu pokarmowego - stan po kolostomii, cewnik otrzewnowy, aktywna choroba uchyłkowa lub kamienie kałowe - stany z osłabieniem spójności ściany przewodu pokarmowego, takie jak choroba wrzodowa, rzekoma niedrożność (zespół Ogilvie), naciekowe nowotwory przewodu pokarmowego, przerzuty do otrzewnej czy choroba Crohna - zwiększona przepuszczalność bariery krew–mózg z ryzykiem objawów odstawienia opioidów i osłabienia analgezji - ograniczenie czasu terapii u dorosłych z zaawansowaną chorobą (nie dłużej niż 4 miesiące) - ciężka lub utrzymująca się biegunka wymagająca przerwania leczenia - ciężki, uporczywy lub nasilający się ból brzucha wymagający odstawienia

Nie wpływa na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450; sama jest metabolizowana przez CYP w stopniu minimalnym. Badania in vitro wskazują, że nie hamuje CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4, będąc jedynie słabym inhibitorem metabolizmu modelowego substratu CYP2D6. W badaniach klinicznych dawka podskórna 0,3 mg/kg nie wpływała istotnie na metabolizm dekstrometorfanu – substratu CYP2D6. Oddziaływanie z inhibitorem transportera kationów organicznych (OCT): po wielokrotnych dawkach cymetydyny 400 mg klirens nerkowy zmniejszał się z 31 do 18 l/godz. Skutkowało to jedynie niewielkim zmniejszeniem klirensu całkowitego – z 107 do 95 l/godz. Nie obserwowano znaczących zmian AUC ani Cmax.

Profil ogólny: najczęściej bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia; reakcje przeważnie łagodne lub umiarkowane. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: ból brzucha, nudności, biegunka, wzdęcie; często: wymioty; częstość nieznana: perforacja układu pokarmowego. Zaburzenia układu nerwowego – często: zawroty głowy; również często objawy podobne do objawów abstynencyjnych po odstawieniu opioidów (takie jak: dreszcze, drżenia, wyciek z nosa, piloerekcja (gęsia skórka), wypieki, kołatanie serca, nadmierna potliwość, wymioty, ból brzucha). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (kłucie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk).

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi; brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bromku metylonaltreksonu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach przy dużych dawkach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie bromku metylonaltreksonu do mleka. Decyzję o kontynuowaniu bądź przerwaniu karmienia piersią albo leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: podskórne podanie w dawce 150 mg/kg/dobę zmniejszało płodność u szczurów. Dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji AUC u ludzi przy dawce podskórnej 0,3 mg/kg) nie wpływały na płodność ani ogólną sprawność reprodukcyjną.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy, mogące rzutować na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym szybkie, z osiągnięciem stężenia maksymalnego po ok. 0,5 godziny. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,15–0,5 mg/kg. Biodostępność bezwzględna dawki podskórnej względem dożylnej ok. 82%. Dystrybucja: umiarkowana dystrybucja tkankowa; objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 1,1 l/kg. Wiązanie z białkami osocza minimalne (11,0–15,3%). Metabolizm: u ludzi metabolizowany w niewielkim stopniu. Główne szlaki: przekształcenie do izomerów metylo-6-naltreksolu oraz siarczanu metylonaltreksonu. Izomery metylo-6-naltreksolu mają nieco słabszą aktywność antagonistyczną niż związek wyjściowy, ekspozycja niska (ok. 8% składników zależnych od leku). Siarczan metylonaltreksonu – metabolit nieaktywny, ok. 25% składników zależnych od leku. N-demetylacja do naltreksonu nieznacząca (0,06% dawki). Wydalanie: głównie w postaci niezmienionej – ok. połowy dawki z moczem, nieco mniej z kałem. Końcowy okres półtrwania ok. 8 godzin. Niewydolność wątroby: w łagodnej i umiarkowanej (klasa A i B wg Childa-Pugha) bez istotnego wpływu na AUC i Cmax. Nie badano wpływu ciężkiego zaburzenia czynności wątroby. Niewydolność nerek: istotnie wpływa na wydalanie – klirens maleje wraz ze stopniem zaburzenia. W ciężkiej niewydolności klirens zmniejszony 8–9-krotnie, co skutkuje jednak tylko 2-krotnym wzrostem AUC; Cmax bez znamiennej zmiany. Brak badań w krańcowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii. Wiek podeszły: niewielki wpływ wieku na ekspozycję (Cmax i AUC odpowiednio ok. 8,1% i 20% wyższe niż u osób młodych); modyfikacja dawki zależnie od wieku niezalecana. Płeć: brak znamiennych różnic. Masa ciała: ekspozycja zależna od dawki w mg/kg rośnie wraz z masą ciała.