Midazolam

Krótko działająca benzodiazepina o ogólnych właściwościach zbliżonych do diazepamu, jednak o silniejszym działaniu amnestycznym. Pod względem chemicznym jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające – pochodne benzodiazepin; kod ATC: N05CD08. Mechanizm klasy (benzodiazepiny): działanie mediowane wzmocnieniem aktywności kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu. Ośrodkowe działanie polega na wzmacnianiu GABA-ergicznej neurotransmisji w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwalnianego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Profil działania: nasenny i usypiający o szybkim początku i krótkim czasie trwania. Ponadto działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne. Zaburza funkcje psychoruchowe po podaniu dawki pojedynczej i (lub) dawek wielokrotnych, powodując minimalne zmiany hemodynamiczne. Szybki początek i krótki czas trwania wynikają z szybkiej przemiany metabolicznej. Ze względu na niewielką toksyczność ma szeroki zakres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym występuje krótkotrwała niepamięć następcza.

Krótko działający lek nasenny. Dorośli: sedacja płytka przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi i w ich trakcie, wykonywanymi w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. Do znieczulenia ogólnego: premedykacja przed indukcją znieczulenia, indukcja znieczulenia oraz jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym (utrzymaniu znieczulenia). Sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Dzieci: sedacja płytka przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi i w ich trakcie, wykonywanymi w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego; premedykacja przed indukcją znieczulenia ogólnego; sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej.

Uwagi ogólne: midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym wymagającym stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania; stopniowe zwiększanie dawki jest bezwzględnie zalecane w celu bezpiecznego uzyskania sedacji odpowiedniej do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego, wieku i jednoczesnego leczenia. U dorosłych >60 lat, u osób osłabionych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży dawkę ustala się ostrożnie, z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Drogi podania: dożylna, domięśniowa i doodbytnicza. SEDACJA PŁYTKA (przed zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym) – dożylnie: dawkę dobiera się indywidualnie i stopniowo zwiększa; nie podaje się jej w postaci szybkiego lub pojedynczego wstrzyknięcia w bolusie. Działanie rozpoczyna się po około 2 minutach od wstrzyknięcia, a maksymalne występuje w ciągu około 5–10 minut. Dorośli: wstrzyknięcie dożylne wykonuje się powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U dorosłych <60 lat dawka początkowa 2–2,5 mg podawana 5–10 minut przed zabiegiem; w razie potrzeby kolejne dawki po 1 mg. Średnia dawka całkowita 3,5–7,5 mg, zwykle nie jest konieczna dawka >5 mg. U dorosłych >60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych rozpoczyna się od 0,5–1 mg 5–10 minut przed zabiegiem, w razie potrzeby kolejne dawki 0,5–1 mg podawane bardzo powoli i ostrożnie; zwykle nie jest konieczna dawka całkowita >3,5 mg. Dzieci i młodzież (dożylnie): dawkę zwiększa się powoli aż do uzyskania pożądanego działania klinicznego; dawkę początkową podaje się przez 2–3 minuty. Przed zabiegiem lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2–5 minut; głębszą sedację uzyskuje się zwiększając dawkę małymi krokami. U niemowląt i dzieci <5 lat konieczne mogą być znacznie większe dawki (mg/kg mc.) niż u starszych dzieci i młodzieży. Dzieci <6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego sedacja płytka w tej grupie nie jest zalecana. Dzieci 6 miesięcy–5 lat: dawka początkowa 0,05–0,1 mg/kg mc.; dawka całkowita do 0,6 mg/kg mc., ale nie powinna przekraczać 6 mg – większe dawki wiążą się z przedłużeniem sedacji i ryzykiem hipowentylacji. Dzieci 6–12 lat: dawka początkowa 0,025–0,05 mg/kg mc.; dawka całkowita do 0,4 mg/kg mc., maksymalnie 10 mg – większe dawki wiążą się z przedłużeniem sedacji i ryzykiem hipowentylacji. Dzieci i młodzież 12–16 lat: dawkowanie jak u dorosłych. Doodbytniczo: dawka całkowita zwykle 0,3–0,5 mg/kg mc., podawana jednorazowo; należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się u dzieci <6 miesięcy ze względu na ograniczone dane. Domięśniowo: dawki 0,05–0,15 mg/kg mc., zwykle nie jest konieczna dawka całkowita >10 mg; droga domięśniowa tylko w wyjątkowych przypadkach, gdyż jest bolesna – preferowane jest podanie doodbytnicze. PREMEDYKACJA PRZED ZNIECZULENIEM: Podaje się dożylnie lub domięśniowo (głębokie wstrzyknięcie do dużego mięśnia) 20–60 minut przed indukcją znieczulenia; u dzieci preferowaną drogą jest podanie doodbytnicze. Konieczne jest monitorowanie pacjenta ze względu na zmienną wrażliwość osobniczą i możliwość przedawkowania. Dorośli: u pacjentów I–II grupy ryzyka wg ASA w wieku <60 lat: 1–2 mg dożylnie, powtarzane wg potrzeb, lub 0,07–0,1 mg/kg mc. domięśniowo. U dorosłych >60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych dawkę zmniejsza się: dożylnie 0,5 mg powoli zwiększane wg potrzeb, domięśniowo 0,025–0,05 mg/kg mc. (zwykle 2–3 mg); przy jednoczesnym podawaniu leków znieczulających dawkę należy zmniejszyć. W przypadku jednoczesnego podawania opioidów dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Dzieci >6 miesięcy – doodbytniczo: dawka całkowita zwykle 0,3–0,5 mg/kg mc., podawana 15–30 minut przed indukcją znieczulenia. Domięśniowo: tylko w wyjątkowych przypadkach (bolesne), preferowane podanie doodbytnicze; skuteczny i bezpieczny zakres 0,08–0,2 mg/kg mc. U dzieci 1–15 lat wymagane są proporcjonalnie większe dawki na kg mc. niż u dorosłych. Nie zaleca się u dzieci <6 miesięcy ze względu na ograniczone dane. INDUKCJA ZNIECZULENIA OGÓLNEGO: Dorośli: dawkę stopniowo zwiększa się aż do pożądanego działania, odpowiednio do wieku i stanu klinicznego. Przy stosowaniu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi lekami indukcyjnymi dawkę początkową każdego z nich należy znacznie zmniejszyć, czasem nawet do 25% zwykłej dawki. Dawkę dożylną podaje się powoli i stopniowo zwiększa, nie więcej niż o 5 mg, wstrzykując przez 20–30 sekund z 2-minutową przerwą między dawkami. U dorosłych <60 lat po premedykacji zwykle wystarcza 0,15–0,2 mg/kg mc. dożylnie. Bez premedykacji można zastosować większą dawkę 0,3–0,35 mg/kg mc. dożylnie; w razie potrzeby dawki dodatkowe około 25% dawki początkowej. W przypadkach opornych do indukcji można zastosować dawkę do 0,6 mg/kg mc., ale tak duże dawki mogą przedłużyć wybudzanie. U dorosłych >60 lat po premedykacji, osłabionych lub przewlekle chorych dawkę znacznie zmniejsza się, np. do 0,05–0,15 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 20–30 sekund, z 2-minutowym oczekiwaniem na działanie. U dorosłych >60 lat bez premedykacji zwykle konieczna jest większa dawka – zalecana początkowa 0,15–0,3 mg/kg mc. U pacjentów z ciężką chorobą układową lub osłabieniem bez premedykacji zwykle wystarcza mniejsza dawka początkowa 0,15–0,25 mg/kg mc. SKŁADNIK O DZIAŁANIU SEDACYJNYM W ZNIECZULENIU SKOJARZONYM: Dorośli: przerywane małe dawki dożylne 0,03–0,1 mg/kg mc. lub ciągła infuzja dożylna 0,03–0,1 mg/kg mc./godz., zwykle w skojarzeniu ze środkami przeciwbólowymi; dawka i przerwy zależą od indywidualnej reakcji. U dorosłych >60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych konieczne są mniejsze dawki podtrzymujące. SEDACJA NA ODDZIALE INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ: Poziom sedacji uzyskuje się stopniowo zwiększając dawkę, następnie ciągłą infuzją lub przerywanymi bolusami zależnie od potrzeby klinicznej, stanu, wieku i jednoczesnego leczenia. Dorośli: dożylna dawka nasycająca 0,03–0,3 mg/kg mc. podawana powoli, stopniowo zwiększana; każda zwiększona dawka 1–2,5 mg wstrzykiwana przez 20–30 sekund z 2-minutową przerwą. Dawkę nasycającą zmniejsza się lub pomija u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią. Przy podawaniu z silnymi lekami przeciwbólowymi podaje się je najpierw, umożliwiając bezpieczne nakładanie się działania uspokajającego midazolamu. Dożylna dawka podtrzymująca 0,03–0,2 mg/kg mc./godz.; zmniejsza się ją lub pomija u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią. Poziom sedacji ocenia się regularnie; przy długotrwałej sedacji może wystąpić tolerancja wymagająca zwiększenia dawki. Dzieci >6 miesięcy: u zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dożylna dawka nasycająca 0,05–0,2 mg/kg mc. podawana powoli przez co najmniej 2–3 minuty; nie podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Następnie ciągła infuzja dożylna 0,06–0,12 mg/kg mc./godz. (1–2 µg/kg mc./min); szybkość można zwiększać lub zmniejszać zwykle o 25%. U pacjentów hemodynamicznie niewydolnych dawkę nasycającą zwiększa się małymi krokami, monitorując niestabilność hemodynamiczną (np. niedociśnienie); są oni podatni na depresję oddechową i wymagają ścisłego monitorowania częstości oddechów i wysycenia tlenem. Noworodki i dzieci do 6 miesięcy: ciągła infuzja dożylna od 0,03 mg/kg mc./godz. (0,5 µg/kg/min) u noworodków urodzonych przed 32. lub w 32. tygodniu ciąży, lub 0,06 mg/kg mc./godz. (1 µg/kg/min) u urodzonych po 32. tygodniu ciąży i dzieci do 6 miesięcy. Nie zaleca się dożylnych dawek nasycających w tej grupie; infuzję można podawać z większą szybkością przez pierwsze kilka godzin dla osiągnięcia stężenia terapeutycznego. Szybkość infuzji kontroluje się dokładnie i często, zwłaszcza po pierwszych 24 godzinach, aby podawać najmniejszą skuteczną dawkę i zmniejszyć ryzyko kumulacji; konieczne ścisłe monitorowanie oddechów i wysycenia tlenem. Stężenia: u dzieci o masie ciała <15 kg nie zaleca się roztworów o stężeniu >1 mg/ml; roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczyć do 1 mg/ml. Przy podaniu doodbytniczym zbyt małą objętość roztworu można rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 ml. Szczególne grupy: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek sedacja może być bardziej nasilona i długotrwała, w tym z klinicznie istotną depresją oddechową i sercowo-naczyniową – dawkuje się ostrożnie, stopniowo dostosowując dawkę. Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podawanego dożylnie i wydłużają okres półtrwania, nasilając i przedłużając działanie kliniczne – dawkę można zmniejszyć i monitorować parametry życiowe. W skojarzeniu z ketaminą do współindukcji znieczulenia czas do uzyskania bocznej pozycji leżącej wynosi około 1 minuty, a czas do intubacji około 1,5 minuty.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na benzodiazepiny - płytka sedacja u chorych z ciężką niewydolnością oddechową - płytka sedacja w ostrej depresji oddechowej Ostrożnie: - płytka sedacja u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego - niezalecane w leczeniu podstawowym choroby psychotycznej - dorośli w wieku powyżej 60 lat - pacjenci przewlekle chorzy lub osłabieni - przewlekła niewydolność oddechowa - przewlekła niewydolność nerek - zaburzenia czynności wątroby (ciężkie mogą wywołać lub nasilić encefalopatię) - zaburzenia czynności serca - dzieci i młodzież, zwłaszcza z niestabilnością krążeniową - pacjenci z miastenią - długotrwała sedacja na OIOM z ryzykiem uzależnienia fizycznego, rosnącym z dawką i czasem leczenia - zespół bezdechu sennego - równoczesne stosowanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4 (zaburzona eliminacja) - obniżona pojemność minutowa serca (opóźniona eliminacja) - wcześniaki i noworodki urodzone przedwcześnie niewymagające intubacji (zwiększone ryzyko bezdechu) - dzieci niestabilne krążeniowo (unikać szybkiego podawania dożylnego) - dzieci poniżej 6 miesięcy (podatność na obturację dróg oddechowych i hipowentylację; sedacja wyłącznie na OIOM) - równoczesne stosowanie alkoholu lub substancji o działaniu depresyjnym na OUN (należy unikać; ryzyko ciężkiej sedacji, śpiączki, zgonu, depresji oddechowej) - równoczesne stosowanie opioidów (należy zarezerwować dla pacjentów bez alternatyw; ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci) - nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie (należy unikać)

Midazolam jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (oraz CYP3A5), dlatego substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania jego dawki. Interakcje z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego; po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i biodostępność, z kolei po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki midazolamu wpływ na maksymalne działanie kliniczne wynikający z hamowania CYP3A4 jest niewielki, a czas utrzymywania się działania może być wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu zarówno nasilenie, jak i czas trwania działania są wydłużone w przypadku hamowania CYP3A4. Interakcje te są słabiej wyrażone po podaniu doodbytniczym niż doustnym, ponieważ następuje ominięcie przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym wynik modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po podaniu dożylnym. Inhibitory CYP3A4. Wśród azolowych leków przeciwgrzybiczych ketokonazol i worykonazol zwiększały stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2 do 3 razy stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 2,4 razy w przypadku itrakonazolu i 1,5 raza w przypadku flukonazolu. Pozakonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie około 2-krotnie. Jeśli stosowany pozajelitowo midazolam jest podawany jednocześnie z tymi silnymi inhibitorami CYP3A, powinno się to odbywać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i zastosowanie odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć podawanie rozłożone w czasie i modyfikację dawkowania, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka dożylna midazolamu. Spośród antybiotyków makrolidowych erytromycyna zwiększa 1,6-2-krotnie stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy 1,5-1,8-krotne wydłużenie okresu półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna zwiększa maksymalnie 2,5-krotnie stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu i wydłuża 1,5-2-krotnie jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o około 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Wśród innych inhibitorów: dożylnie podawany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartości AUC i okresu półtrwania dożylnie podawanego midazolamu; jednoczesne stosowanie atorwastatyny powodowało 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną; fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększały się 1,5-krotnie. Jednoczesne podawanie inhibitorów proteazy może powodować znaczny wzrost stężenia midazolamu. Jednoczesne podawanie lopinawiru wzmocnionego rytonawirem zwiększa 5,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie, czemu towarzyszy podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Jeśli midazolam podawany pozajelitowo jest stosowany jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odbywać się w sposób opisany wyżej dla azolowych leków przeciwgrzybiczych, ketokonazolu i worykonazolu. Wśród inhibitorów proteazy stosowanych w zakażeniu HCV boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotnie zwiększenie wartości AUC midazolamu po podaniu dożylnym midazolamu i 4-krotne wydłużenie jego okresu półtrwania w fazie eliminacji. Spośród antagonistów kanału wapniowego pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym zabiegowi pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłużała okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dla postaci doustnej odnotowano znacznie silniejsze interakcje, m.in.: telitromycyna zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie; werapamil powoduje wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie trzykrotnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%; nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża 1,6-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji; aprepitant w dawkach 80 mg na dobę i większych zwiększał około 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłużał około 2-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w zależności od dawki; inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb) – po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie; antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) w zależności od dawki zwiększali stężenie podawanego doustnie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i zwiększali okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie. W przypadku szeregu leków lub leków roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu przy jednoczesnych zmianach jego ekspozycji (rolimus, cyklosporyna, symeprewir, propiweryna), przy czym oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Induktory CYP3A4. Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po podawaniu jej w dawce 600 mg/dobę przez 7 dni. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ulegał skróceniu o około 50-60%. Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%). W odniesieniu do postaci doustnej: ryfampicyna powoduje spadek stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osobników i prawie całkowicie znosi jego działania psychomotoryczne; stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrotnych zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%; bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu – wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się odpowiednio do 5% i 14% prawidłowych wartości; klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%, co powoduje 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1'-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, o nieznanym znaczeniu klinicznym; wemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4 – podanie dawek wielokrotnych powodowało zmniejszenie ekspozycji na podawany doustnie midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszy skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%, przy czym działanie indukujące CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego. Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Przy indukcji należy uwzględnić, że musi upłynąć kilka dni, zanim osiągnięte zostanie maksymalne działanie, i również kilka dni, zanim ustąpi. W przypadku krótkotrwałego stosowania leku indukującego można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji lekowych z midazolamem, jednak w przypadku silnie działających leków indukujących nie można wykluczyć znaczącej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Wypieranie z połączeń z białkami. Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami w osoczu, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi lekami uspokajającymi/nasennymi i lekami o działaniu depresyjnym na OUN (włącznie z alkoholem) prawdopodobnie może prowadzić do wzmożonego działania sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Obejmuje to takie leki jak pochodne opiatów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym. Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny, z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania depresyjnego na OUN, dlatego dawkowanie i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Midazolam powoduje zmniejszenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych leków znieczulających.

Do najpoważniejszych działań należą depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddechu, duszność, skurcz krtani, czkawka, a także zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Opisywano poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Zagrażające życiu incydenty z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych w wieku powyżej 60 lat oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, zwłaszcza jeśli produkt wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce. Ze strony układu nerwowego charakterystyczna jest sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, niezborność, niepamięć następcza, których czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. Niepamięć następcza może utrzymywać się do czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć. Drgawki obserwowano częściej u niemowląt urodzonych przedwcześnie i noworodków. Występują też drgawki z odstawienia leku oraz ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadmierna aktywność. W sferze psychicznej możliwe są stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido. Odnotowywano reakcje paradoksalne: pobudzenie, wrogość, złość, agresja, podekscytowanie; do reakcji paradoksalnych zalicza się także akty agresji. Tego typu reakcje paradoksalne na produkt leczniczy zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku. Ze strony serca zgłaszano zespół Kounisa, szczególnie po podaniu pozajelitowym. W obrębie zaburzeń naczyniowych obserwowano niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Ze strony przewodu pokarmowego notowano nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej. W obrębie skóry pojawiają się wysypka, pokrzywka, świąd. Do reakcji w miejscu podania i objawów ogólnych należą zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia. Ze strony układu immunologicznego opisywano nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Substancja może prowadzić do uzależnienia – midazolam może powodować rozwój uzależnienia fizycznego, nawet jeśli stosowany jest w dawkach terapeutycznych; przerwanie (zwłaszcza nagłe przerwanie) leczenia po długotrwałym podawaniu dożylnym może wywołać objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia; zgłaszano przypadki nadużywania leku. Opisywano również upadki, złamania. Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny; ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u osób w podeszłym wieku. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Dane o stosowaniu w ciąży są niewystarczające do oceny bezpieczeństwa. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale – podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin – obserwowano toksyczny wpływ na płód. Brak danych dotyczących ekspozycji w pierwszych dwóch trymestrach. Przyjmuje się, że stosowanie benzodiazepin w pierwszym trymestrze zwiększa ryzyko wad wrodzonych. Duże dawki podawane w ostatnim trymestrze, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego wiążą się z działaniami niepożądanymi u matki lub płodu: ryzyko aspiracji u matki, zaburzenia częstości akcji serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka. U niemowląt urodzonych przez matki przewlekle przyjmujące benzodiazepiny pod koniec ciąży możliwe są objawy uzależnienia fizycznego oraz ryzyko zespołu odstawienia w okresie poporodowym. Dopuszczalne stosowanie wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności; preferowane jest unikanie stosowania do cięcia cesarskiego. Przy zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania należy uwzględnić zagrożenia dla noworodka. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach; zaleca się przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po podaniu. Płodność: brak danych.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi oraz zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Do czasu całkowitego ustąpienia działania nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn; decyzję o ponownym podjęciu tych czynności powinien podjąć lekarz. Po wypisie wskazane, aby w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu oraz spożycie alkoholu zwiększają prawdopodobieństwo osłabienia czujności i uwagi.

Wchłanianie szybkie; maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 20 do 60 minut od podania, zależnie od drogi. Nasilony efekt pierwszego przejścia powoduje małą dostępność ogólnoustrojową po podaniu doustnym. Po wstrzyknięciu domięśniowym dostępność jest większa, choć zmienna, często podawana &gt;90%. Po podaniu doodbytniczym wchłanianie szybkie, maksymalne stężenie w osoczu w ciągu około 30 minut, a bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 50%. Lipofilny w pH fizjologicznym. Wolno i w nieistotnych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego; powoli przenika barierę łożyskową do krążenia płodowego, a niewielkie ilości przenikają do mleka ludzkiego. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 0,7–1,2 L/kg mc. Wiązanie z białkami osocza 96–98%, głównie z albuminami. Eliminacja niemal wyłącznie metaboliczna; ok. 30 do 60% dawki eliminowane przez wątrobę. Metabolizm z udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie tego metabolitu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego; jest farmakologicznie czynny, ale po podaniu dożylnym przyczynia się tylko w około 10% do działania midazolamu. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi mniej niż 1 godzinę. Jelito cienkie jest istotnym miejscem metabolizmu pierwszego przejścia midazolamu, katalizowanego przypuszczalnie przez CYP3A4 obecny w błonie śluzowej jelita. Okres półtrwania w fazie eliminacji u młodych zdrowych ochotników wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy 300–500 mL/min. Metabolity wydalane głównie przez nerki: 60–80% dawki z moczem jako sprzężony z kwasem glukuronowym alfa-hydroksymidazolam, a mniej niż 1% w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji jednakowa dla infuzji dożylnej i bolusa; kolejne podania nie indukują enzymów metabolizujących lek. Grupy szczególne: Podeszły wiek: u dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie. Dzieci: szybkość wchłaniania doodbytniczego podobna jak u dorosłych, lecz dostępność biologiczna mniejsza (5–18%); okres półtrwania po podaniu dożylnym i doodbytniczym krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1–1,5 godziny) niż u dorosłych, co wynika ze zwiększonego klirensu metabolicznego. Noworodki: okres półtrwania w fazie eliminacji średnio 12 godzin, prawdopodobnie ze względu na niedojrzałość wątroby, a klirens zmniejszony. Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby i nerek związanymi z asfiksją narażone na ryzyko niespodziewanie dużego stężenia w surowicy z powodu znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu. Otyłość: średni okres półtrwania dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (5,9 w porównaniu do 2,3 godzin) z powodu około 50% większej objętości dystrybucji skorygowanej dla całkowitej masy ciała; klirens nie różni się znacząco. Stan krytyczny: okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużony nawet sześciokrotnie. Niewydolność serca: okres półtrwania w fazie eliminacji dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu do zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z marskością wątroby klirens może być zmniejszony, a eliminacja może trwać dłużej niż u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka w zaawansowanej marskości charakteryzuje się zwiększeniem doustnej dostępności ogólnoustrojowej oraz zmniejszeniem klirensu z wydłużeniem okresu półtrwania – może być konieczne zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu w ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie jest zmieniona, lecz następuje kumulacja głównego metabolitu (glukuronidu 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, wydalanego przez nerki; jego gromadzenie może powodować długotrwałą sedację, dlatego midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania.