Miglustat

Inhibitor syntazy glukozyloceramidu; enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. In vitro syntaza glukozyloceramidu jest hamowana przez miglustat z IC50 wynoszącym 20-37 µM. Dodatkowo zostało wykazane eksperymentalnie in vitro działanie hamujące nielizosomalną glikozyloceramidazę. Mechanizm terapeutyczny: działanie hamujące syntazę glukozyloceramidu jest podstawą terapii polegającej na redukcji substratów w chorobie Gauchera. Efekt zmniejsza gromadzenie glukozyloceramidu, którego niemożność rozkładu powoduje jego odkładanie się w lizosomach i wielonarządowe zmiany chorobowe. W chorobie Niemanna-Picka typu C objawy neurologiczne uważa się za wtórne w stosunku do nieprawidłowego gromadzenia glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych.

Łagodna i umiarkowana choroba Gauchera typu I u dorosłych – doustnie, wyłącznie u pacjentów, u których nie jest możliwa enzymatyczna terapia zastępcza. Postępujące objawy neurologiczne w chorobie Niemanna-Picka typu C u dorosłych i u dzieci.

Podanie doustne; można przyjmować z posiłkiem lub bez. Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobą Gauchera lub chorobą Niemanna-Picka typu C. Choroba Gauchera typu I. Dorośli: zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg trzy razy na dobę. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do 100 mg raz lub dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat; dane nie są dostępne. Choroba Niemanna-Picka typu C. Dorośli oraz młodzież w wieku 12 lat i powyżej: zalecana dawka 200 mg trzy razy na dobę. Dzieci poniżej 12 lat – dawkowanie ustala się w zależności od powierzchni ciała: > 1,25 m²: 200 mg trzy razy na dobę; > 0,88–1,25 m²: 200 mg dwa razy na dobę; > 0,73–0,88 m²: 100 mg trzy razy na dobę; > 0,47–0,73 m²: 100 mg dwa razy na dobę; ≤ 0,47 m²: 100 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki. Doświadczenie u chorych w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone. Monitorowanie: skuteczność leczenia należy regularnie oceniać u każdego pacjenta. Zaburzenia czynności nerek. Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Przy klirensie kreatyniny 50–70 mL/min/1,73 m² leczenie rozpoczyna się od dawki 100 mg dwa razy na dobę w chorobie Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) w chorobie Niemanna-Picka typu C. Przy klirensie 30–50 mL/min/1,73 m² leczenie rozpoczyna się od dawki 100 mg raz na dobę w chorobie Gauchera typu I oraz 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) w chorobie Niemanna-Picka typu C. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono oceny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podeszły wiek: brak doświadczenia u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek i wątroby (ograniczone doświadczenie) - ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2 pc.), gdzie stosowanie jest niezalecane - wcześniej rozpoznane ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym choroba zapalna jelita grubego (brak badań) - przewlekła biegunka i (lub) ból brzucha oporne na leczenie z możliwością choroby Leśniowskiego-Crohna - neuropatia obwodowa, częstsza w chorobie Gauchera typu I, z niedoborem witaminy B12 i monoklonalną gammopatią lub bez tych stanów - niedobór witaminy B12 u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 - małopłytkowość w chorobie Gauchera typu I oraz Niemanna-Picka typu C - spowolnienie wzrostu i zmniejszony przyrost masy ciała u dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C - u mężczyzn konieczna skuteczna antykoncepcja, ponieważ w badaniach na szczurach miglustat wywierał szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejszał płodność - drżenie (nadmierne drżenie fizjologiczne rąk) na początku leczenia

Jednoczesne podawanie z imiglucerazą w ramach enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z chorobą Gauchera typu I może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat – w badaniu w małych grupach równoległych obserwowano zmniejszenie C max o około 22% i AUC o ok. 14%. Miglustat nie wywiera żadnego wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy.

Najczęstsze i typowe dla substancji są zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Do najczęściej zgłaszanych należą: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drżenie. Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym była neuropatia obwodowa. Ogółem działania niepożądane były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach. Bardzo często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu; drżenie; biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha. Często: małopłytkowość; depresja, bezsenność, osłabienie libido; neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy; nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność; skurcze mięśni, osłabienie mięśni; zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie; nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego. Zmniejszenie masy ciała jest zjawiskiem częstym: zgłaszano je u 55% pacjentów, najczęściej pomiędzy 6. i 12. miesiącem. Należy uwzględnić, że niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe/podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową.

Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w czasie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy miglustat przenika do mleka kobiet; nie należy go przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność: badania na szczurach wykazały niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię), prowadzące do zmniejszenia płodności. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne. Podczas stosowania przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne.

Wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. Osoby, u których występują zawroty głowy, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Farmakokinetyka liniowa, zależna od dawki, niezależna od czasu. Szybko wchłaniany; maksymalne stężenie w osoczu ok. 2 h po podaniu. Bezwzględnej dostępności biologicznej nie określono. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania (Cmax ↓ o ok. 36%, tmax opóźniony o 2 h), bez istotnego wpływu na stopień wchłaniania (AUC ↓ o 14%). Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 83 L; nie wiąże się z białkami osocza. W stanie stacjonarnym stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 31,4–67,2% stężenia w osoczu. Eliminacja głównie nerkowa: wydalany przez nerki, w moczu 70–80% dawki w postaci niezmienionej. Pozorny klirens (CL/F) po podaniu doustnym 230 ± 39 mL/min; średni okres półtrwania 6–7 h. Po jednej dawce 100 mg znakowanego 14C 83% radioaktywności wydalane z moczem, 12% z kałem. Metabolizm: w moczu i kale zidentyfikowano kilka metabolitów; w moczu dominuje glukuronid miglustatu – 5% dawki. Końcowy okres półtrwania w osoczu 150 h, co sugeruje obecność metabolitu(-ów) o bardzo długim okresie półtrwania; metabolitu nie zidentyfikowano, lecz może się kumulować i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym. Populacje szczególne: parametry farmakokinetyczne podobne w chorobie Gauchera typu I, w chorobie Niemanna-Picka typu C i u osób zdrowych. Nie stwierdzono istotnych zależności między farmakokinetyką a wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, płcią czy rasą. Zaburzenia czynności nerek – konieczne dostosowanie dawki: CL/F zmniejsza się wraz ze spadkiem czynności nerek; przybliżone zmniejszenie CL/F o 40% i 60% odpowiednio w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. Dane w ciężkich zaburzeniach ograniczone do dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny 18–29 mL/min (bez ekstrapolacji poniżej tego zakresu); sugerowane zmniejszenie CL/F o co najmniej 70%. Dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny (CC): CC 50–70 mL/min/1,73 m² – 100 mg 2×/d; CC 30–50 mL/min/1,73 m² – 100 mg 1×/d; CC <30 mL/min/1,73 m² – niezalecany. Zaburzenia czynności wątroby i podeszły wiek: brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).