Mikafungina

Echinokandynowy lek przeciwgrzybiczy; niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu – zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida; silne hamowanie wzrostu aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Ogólne właściwości podobne do kaspofunginy. Oporność: możliwa oporność krzyżowa z innymi echinokandynami; zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiąże się z mutacjami w genach FKS1 i FKS2 kodujących główną podjednostkę syntazy glukanu.

Lek przeciwgrzybiczy z grupy echinokandyn. Zakres wskazań zależny od wieku i masy ciała. Dorośli, młodzież ≥16 lat i osoby w podeszłym wieku: leczenie inwazyjnej kandydozy; leczenie kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; profilaktyka zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii. Dzieci (w tym noworodki) i młodzież: leczenie inwazyjnej kandydozy; profilaktyka zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. Ograniczenie stosowania: ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

Podanie dożylne; leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń grzybiczych. Przed rozpoczęciem zaleca się pobranie próbek do posiewów mikologicznych i innych badań (w tym histopatologicznego); leczenie można zacząć przed uzyskaniem wyników, jednak po ich otrzymaniu odpowiednio je skorygować. Dawkowanie zależne od masy ciała. Dorośli, młodzież ≥16 lat i pacjenci w podeszłym wieku: Inwazyjna kandydoza – 100 mg/dobę (masa >40 kg) lub 2 mg/kg mc./dobę (≤40 kg); kandydoza przełyku – 150 mg/dobę lub 3 mg/kg mc./dobę; profilaktyka zakażeń Candida – 50 mg/dobę lub 1 mg/kg mc./dobę. Przy niezadowalającej odpowiedzi (utrzymywanie się dodatnich posiewów lub brak poprawy klinicznej) dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę (>40 kg) lub do 4 mg/kg mc./dobę (≤40 kg). Dzieci ≥4 miesięcy i młodzież: Inwazyjna kandydoza – 100 mg/dobę (>40 kg) lub 2 mg/kg mc./dobę (≤40 kg); profilaktyka Candida – 50 mg/dobę lub 1 mg/kg mc./dobę. Przy niezadowalającej odpowiedzi możliwe zwiększenie do 200 mg/dobę (>40 kg) lub 4 mg/kg mc./dobę (≤40 kg). Dzieci młodszego wieku: Inwazyjna kandydoza – 4–10 mg/kg mc./dobę; profilaktyka Candida – 2 mg/kg mc./dobę. Po podaniu 4 mg/kg mc. dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy uzyskuje się ekspozycję zbliżoną do 100 mg/dobę u dorosłych w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Przy podejrzeniu zakażenia OUN stosuje się większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.) ze względu na zależne od dawki przenikanie do OUN. Doświadczenie u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Czas trwania leczenia: Inwazyjna kandydoza – co najmniej 14 dni; leczenie kontynuować przez co najmniej tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych posiewów krwi i po ustąpieniu objawów zakażenia. Kandydoza przełyku – co najmniej przez tydzień po ustąpieniu objawów zakażenia. Profilaktyka Candida – co najmniej przez tydzień po normalizacji liczby neutrofilów. Zaburzenia narządowe: W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby brak wystarczających danych i nie zaleca się stosowania. W zaburzeniach czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Sposób podania: Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór podaje się w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny; szybsze podanie może zwiększać częstość reakcji, których mediatorem jest histamina.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne echinokandyny Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub przewlekłe choroby wątroby stanowiące stany przednowotworowe, np. zaawansowane włóknienie wątroby, marskość, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne - jednoczesne stosowanie leków o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych - konieczność dokładnego monitorowania czynności wątroby w trakcie leczenia - istotne i utrzymujące się zwiększenie aktywności AlAT/AspAT (wskazane wczesne przerwanie leczenia) - zaburzenia i niewydolność nerek (monitorować pogorszenie czynności nerek) - skłonność do reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidalnych, w tym wstrząsu - skórne reakcje złuszczające (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczno-rozpływna martwica naskórka) – przy postępującej wysypce przerwać leczenie - skłonność do hemolizy, w tym ostrej hemolizy wewnątrznaczyniowej lub niedokrwistości hemolitycznej - jednoczesne podanie z dezoksycholanem amfoterycyny B (tylko gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko; monitorować jego toksyczność) - jednoczesne stosowanie syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (monitorować ich toksyczność, w razie potrzeby zmniejszyć dawki) - dzieci i młodzież (większa częstość niektórych działań niepożądanych niż u dorosłych)

Niski potencjał interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP3A. W badaniach u zdrowych ochotników oceniano interakcje z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B; nie stwierdzono zmian farmakokinetyki mykafunginy, a dostosowanie jej dawki przy jednoczesnym stosowaniu tych leków nie jest konieczne. Wpływ na inne leki: niewielkie zwiększenie ekspozycji (AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny (odpowiednio o 22%, 21% i 18%). Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu wskazane jest monitorowanie objawów ich toksyczności i w razie potrzeby zmniejszenie dawki tych leków. Amfoterycyna B (dezoksycholan): jednoczesne podanie zwiększa ekspozycję na dezoksycholan amfoterycyny B o 30%; ze względu na możliwe znaczenie kliniczne skojarzenie dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko, z dokładnym monitorowaniem działania toksycznego dezoksycholanu amfoterycyny B.

Ogółem, w oparciu o doświadczenia z badań klinicznych, działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych należą nudności, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zapalenie żył (przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi. Krew i układ chłonny – często: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; niezbyt często: pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia; rzadko: niedokrwistość hemolityczna, hemoliza; częstość nieznana: uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Układ immunologiczny – niezbyt często: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, nadwrażliwość; częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny. Metabolizm i odżywianie – często: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; niezbyt często: hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt. Zaburzenia endokrynologiczne – niezbyt często: nadmierne pocenie się. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: bezsenność, lęk, splątanie. Układ nerwowy – często: ból głowy; niezbyt często: senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku. Serce – niezbyt często: tachykardia, kołatanie serca, bradykardia. Naczynia – często: zapalenie żył; niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy; częstość nieznana: wstrząs. Układ oddechowy – niezbyt często: duszność. Przewód pokarmowy – często: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha; niezbyt często: niestrawność, zaparcia. Wątroba i drogi żółciowe – często: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; niezbyt często: niewydolność wątroby, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby; częstość nieznana: uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów. Skóra i tkanka podskórna – często: wysypka; niezbyt często: pokrzywka, świąd, rumień; częstość nieznana: toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Nerki i drogi moczowe – niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek; częstość nieznana: upośledzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek. Opisano także pojedyncze przypadki zaburzeń czynności nerek lub ostrej niewydolności nerek u pacjentów przyjmujących mykafunginę. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania – często: gorączka, dreszcze; niezbyt często: zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne – niezbyt często: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Objawy alergicznopodobne, takie jak wysypka i dreszcze, zgłaszane w badaniach klinicznych, w większości przypadków były o łagodnym do umiarkowanego nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie reakcje, np. reakcja anafilaktoidalna (0,2%), zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% pacjentów, w większości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. U części pacjentów przerwano leczenie z powodu zdarzenia wątrobowego (1,1%), a ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często. Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież – niektóre działania niepożądane występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. Często zgłaszano: trombocytopenię, tachykardię, nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze, hiperbilirubinemię, hepatomegalię, ostrą niewydolność nerek oraz zwiększenie stężenia mocznika we krwi.

Brak danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska, obserwowano też jej szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu leczenia należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia. Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra. Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

Nie wpływa lub wpływa w stopniu nieistotnym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia zgłaszano jednak zawroty głowy.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak kumulacji po podaniu wielokrotnym; stan stacjonarny zwykle po 4–5 dniach. Dystrybucja: po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia w surowicy ma charakter dwufazowy. Szybka dystrybucja do tkanek; w krążeniu ogólnym niemal całkowicie (>99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami niezależne od stężenia w osoczu (10–100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) ok. 18–19 litrów. Przenikanie do OUN zależne od dawki, z minimalną wartością AUC 170 µg×godz./l wymaganą do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Metabolizm: w krążeniu ogólnym występuje głównie w postaci niezmienionej. Metabolizowana do kilku związków – wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji łańcucha bocznego). W leksykonie szlaki opisano jako powstawanie postaci katecholowej przez arylosulfatazę, dalej postaci metoksylowej przez katecholo-O-metylotransferazę, z częściową hydroksylacją z udziałem izoenzymów cytochromu P450. Narażenie na metabolity niewielkie, bez znaczenia dla całkowitej skuteczności. In vitro substrat CYP3A, jednak hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu in vivo. Eliminacja: średni okres półtrwania w fazie końcowej ok. 10–17 godzin, niezmienny w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Całkowity klirens 0,15–0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i dorosłych pacjentów, niezależny od dawki. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej znakowanej 14C (25 mg) w ciągu 28 dni odzyskano 11,6% w moczu i 71,0% w kale, co wskazuje na eliminację głównie pozanerkową. M-1 i M-2 wykrywano w osoczu jedynie śladowo; dominujący M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki. Dzieci i młodzież: wartości AUC w zakresie dawek 0,5–4,0 mg/kg mc. proporcjonalne do dawki. Masa ciała wpływała na klirens – średnie wartości u młodszych dzieci (4 miesiące–5 lat) ok. 1,35-krotnie większe, u dzieci 6–11 lat 1,14-krotnie większe; u dzieci starszych (12–16 lat) zbliżone do wartości u dorosłych. Po dostosowaniu do masy ciała u dzieci poniżej 4 miesięcy klirens ok. 2,6-krotnie większy niż u dzieci 12–16 lat i 2,3-krotnie większy niż u dorosłych. Modele populacyjne wskazują, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida OUN. Podeszły wiek: farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku (66–78 lat) podobna jak u młodych (20–24 lata); brak konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (Child-Pugh 7–9) farmakokinetyka nieznacząco różna od zdrowych – brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh 10–12) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy i większe stężenia metabolitu M-5 niż u zdrowych; dane niewystarczające do ustalenia dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: ciężkie zaburzenia (GFR <30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę; brak konieczności dostosowania dawki. Płeć/rasa: płeć i rasa (kaukaska, czarna, orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne – brak konieczności dostosowania dawki.