Mirdametynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy MEK. Mirdametynib – selektywny, niekompetycyjny inhibitor kinaz białkowych aktywowanych mitogenami 1 i 2 (MEK1/2). Blokuje aktywność MEK w szlaku RAS–RAF–MEK. Hamowanie MEK blokuje proliferację i przeżywalność komórek nowotworowych z aktywacją szlaku RAF–MEK–kinazy zewnątrzkomórkowej (ERK).

W monoterapii, w objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniakach splotowatych u dorosłych oraz dzieci od 2. roku życia z neurofibromatozą typu 1.

Leczenie prowadzone przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu nowotworów związanych z NF1. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Podanie doustne. Stosowany doustnie. Zalecana dawka wynosi 2 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy na dobę (w przybliżeniu co 12 godzin) przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu. Maksymalna dawka 4 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie wg powierzchni ciała (BSA): 0,40–0,69 m2 – 1 mg dwa razy na dobę; 0,70–1,04 m2 – 2 mg dwa razy na dobę; 1,05–1,49 m2 – 3 mg dwa razy na dobę; ≥1,50 m2 – 4 mg dwa razy na dobę. Czas leczenia: kontynuacja do progresji PN lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności. Redukcja dawki wg BSA: 0,40–0,69 m2 – 1 mg raz na dobę; 0,70–1,04 m2 – 2 mg rano i 1 mg wieczorem; 1,05–1,49 m2 – 2 mg rano i 2 mg wieczorem; ≥1,50 m2 – 3 mg rano i 3 mg wieczorem. Przy braku tolerancji po jednokrotnym zmniejszeniu dawki – trwałe odstawienie. Modyfikacje dawki wg toksyczności (klasyfikacja NCI CTCAE v5.0): Toksyczność oczna: stopień ≤2 – kontynuacja leczenia, rozważyć badania okulistyczne co 2–4 tygodnie do poprawy; stopień ≥3 – przerwać do poprawy; przy poprawie w ≤14 dni wznowić w zmniejszonej dawce, przy poprawie po >14 dniach rozważyć przerwanie leczenia. Bezobjawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED): kontynuować leczenie, badanie okulistyczne co 3 tygodnie do ustąpienia objawów. Objawowe RPED: przerwać do ustąpienia objawów, wznowić w zmniejszonej dawce. Niedrożność żył siatkówki (RVO): trwałe przerwanie leczenia. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF): bezobjawowy, bezwzględny spadek <20% względem wartości wyjściowej i powyżej dolnej granicy normy – kontynuować leczenie; bezobjawowy spadek o ≥10% względem wartości wyjściowej i poniżej dolnej granicy normy – przerwać do poprawy, wznowić w zmniejszonej dawce; spadek o ≥20% względem wartości wyjściowej – trwałe przerwanie leczenia. Toksyczność skórna: wysypka trądzikowa lub nietrądzikowa stopnia 1 lub 2 – kontynuować leczenie; nietolerowalna wysypka trądzikowa lub nietrądzikowa stopnia 2 lub 3 – przerwać do poprawy, wznowić w zmniejszonej dawce; wysypka stopnia 3 lub 4 – przerwać do poprawy, wznowić w zmniejszonej dawce. Inne działania niepożądane: nietolerowalny stopień 2 lub 3 – przerwać do poprawy, wznowić w zmniejszonej dawce; stopień 4 – przerwać do poprawy, wznowić w zmniejszonej dawce, rozważyć przerwanie podawania. Pominięcie dawki: nie przyjmować dawki dodatkowej, kontynuować od kolejnej zaplanowanej dawki. Wymioty: po wymiotach nie przyjmować dawki dodatkowej, przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę; postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w tym stosować leki przeciwwymiotne. Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Brak zaleceń dawkowania w ciężkich zaburzeniach czynności nerek oraz w schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina całkowita >ULN do 1,5×ULN lub bilirubina ≤ULN i AspAT >ULN). Brak zaleceń dawkowania w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podania: kapsułki przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. Połykać w całości, popijając wodą; nie żuć, nie łamać ani nie otwierać, aby zapewnić podanie pełnej dawki. Dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <6 lat oraz dla pacjentów niezdolnych do połykania całych kapsułek dostępna także postać tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 1 mg.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - zakrzep żyły siatkówki oraz odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki zgłaszane często u dorosłych; w razie ocznych działań niepożądanych konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie zależnie od nasilenia - bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory o ≥10% względem wartości wyjściowej, u 16% dorosłych i 27% dzieci i młodzieży - nie badano pacjentów z zaburzeniami LVEF w wywiadzie ani z wyjściową frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy - wymagana frakcja wyrzutowa powyżej instytucjonalnej dolnej granicy normy przed rozpoczęciem leczenia - skórne działania niepożądane: trądzikowe i nietrądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, świąd, egzema, zmiany owłosienia - niewykluczone potencjalne ryzyko rakotwórczości u ludzi poddanych ekspozycji klinicznej - niezalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji - konieczność skutecznej antykoncepcji u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym

Metabolizm zachodzi przy udziale wielu enzymów glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny (UGT) oraz karboksyesteraz (CES). Brak badań klinicznych oceniających wpływ silnego induktora i inhibitora tych enzymów; stąd ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami będącymi induktorami lub inhibitorami tych szlaków: probenecyd, diklofenak (inhibitory UGT), ryfampicyna (induktor UGT). Antykoncepcja hormonalna: wpływu na ekspozycję na działające ogólnoustrojowo hormonalne środki antykoncepcyjne nie oceniano, dlatego kobietom je stosującym zaleca się dodatkową metodę barierową. Leki modyfikujące pH żołądka: połączenie z inhibitorami pompy protonowej, lekami zobojętniającymi kwas solny lub antagonistami receptora H2 nie ma spodziewanego znaczenia klinicznego, ponieważ rozpuszczanie nie zależy od pH. Możliwe jednoczesne stosowanie ze środkami modyfikującymi pH żołądka (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) bez ograniczeń.

Dorośli. Bardzo często: trądzikowe zapalenie skóry (83%); biegunka (55%); nudności (55%); zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (47%); ból mięśniowo-szkieletowy (41%); wymioty (37%); zmęczenie (36%); ból brzucha (20%); zaparcia (19%); wysypka (17%); ból głowy (16%); zwiększona aktywność AspAT (16%); sucha skóra (13%); świąd (13%); łysienie (12%); obrzęk obwodowy (12%); zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi (14%); zmniejszona frakcja wyrzutowa (12%). Często: niewyraźne widzenie (9%); zmniejszona liczba neutrofili (8%); suchość w jamie ustnej (7%); zmniejszona liczba leukocytów (7%); zwiększona aktywność AlAT (7%); zapalenie jamy ustnej (5%); zanokcica (3%); niedrożność żył siatkówki (3%); egzema (3%); odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED, 1%); zmiany koloru włosów (1%); nieprawidłowa struktura włosów (1%). Dzieci i młodzież. Bardzo często: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (59%); biegunka (53%); trądzikowe zapalenie skóry (43%); ból mięśniowo-szkieletowy (41%); ból brzucha (40%); wymioty (40%); zmniejszona liczba leukocytów (39%); ból głowy (36%); zanokcica (33%); wysypka (33%); zmniejszona liczba neutrofili (30%); nudności (29%); zmniejszona frakcja wyrzutowa (26%); zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi (24%); zwiększona aktywność AlAT (21%); zapalenie jamy ustnej (19%); sucha skóra (17%); egzema (14%); łysienie (14%); zmiany koloru włosów (12%); świąd (12%); zmęczenie (12%); zaparcia (10%). Często: zwiększona aktywność AspAT (9%); niewyraźne widzenie (7%); obrzęk obwodowy (5%); nieprawidłowa struktura włosów (5%). Ciężkie działania niepożądane. U dorosłych: ból brzucha (3%); ból mięśniowo-szkieletowy (1,3%); niedrożność żył siatkówki (1,3%). U dzieci i młodzieży: ból mięśniowo-szkieletowy (1,7%). Do przerwania leczenia u dorosłych prowadziły: trądzikowe zapalenie skóry, biegunka, nudności, wysypka i wymioty. Toksyczność oczna. Niedrożność żył siatkówki (RVO) u 3% dorosłych, w tym RVO stopnia 3. u 1,7%, prowadząca do trwałego odstawienia leku. Bezobjawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) stopnia 1. u 1,7%, leczone bez modyfikacji dawki. Średni czas do pierwszego wystąpienia toksyczności ocznej u dorosłych 147 dni, a do ustąpienia objawów 267 dni. U dzieci i młodzieży średni czas do pierwszego wystąpienia niewyraźnego widzenia 161 dni, do ustąpienia 29 dni, z ustąpieniem u wszystkich pacjentów. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Bezobjawowe zmniejszenie LVEF odnotowano u 16% dorosłych.

Dane u kobiet w ciąży ograniczone; w badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Możliwe uszkodzenie płodu; należy unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia zalecany test ciążowy. Skuteczna antykoncepcja u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym w trakcie leczenia oraz odpowiednio 6 miesięcy i 3 miesiące po ostatniej dawce. Wpływu na ekspozycję na ogólnoustrojowe hormonalne środki antykoncepcyjne nie oceniono – zalecane dodanie metody barierowej. W razie ciąży pacjentki lub partnerki pacjenta – poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy mirdametynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ryzyka dla dziecka karmionego piersią nie można wykluczyć – karmienie przerwać na czas leczenia i nie wznawiać przez 1 tydzień po ostatniej dawce. Płodność: na podstawie badań na zwierzętach możliwe zaburzenie płodności u samców i samic w wieku rozrodczym; odwracalność wpływu na narządy rozrodcze u zwierząt nieznana. Brak danych o wpływie na płodność u ludzi; potencjalne ryzyko nieznane.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie terapii zgłaszano zmęczenie oraz niewyraźne widzenie. Przy wystąpieniu tych objawów wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane około godzinę po podaniu. Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek obniża Cmax o 43% i opóźnia Tmax o około 3 godziny, bez istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję (AUCinf zmniejszone o 7%); wpływ na Cmax nie jest uznawany za istotny klinicznie. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 255 l; wiązanie z białkami osocza >99%. Wiązanie głównie z albuminami (>99%), a z α1-kwaśną glikoproteiną w zakresie 17,2–54,3%. Stosunek stężeń we krwi do osocza wynosi 0,61. Metabolizm: intensywnie metabolizowany na drodze glukuronidacji, hydrolizy i utleniania przez UGT i karboksyesterazy (CES), z powstaniem metabolitów M22 (O-glukuronid) i M15 (kwas karboksylowy). W postaci niezmienionej wydalane <10%. Eliminacja: po podaniu pojedynczej dawki znakowanej radioaktywnie 68% dawki wydalane z moczem (0,7% w postaci niezmienionej), a 27% z kałem. Średni końcowy okres półtrwania ok. 28 godzin. Pozorny klirens ogólnoustrojowy (CL/F) 6,34 l/h. Stan stacjonarny osiągany średnio po ok. 6 dniach. Liniowość: ekspozycja (Cmax, AUC) generalnie rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 1 mg QD/BID do 30 mg BID; zależność liniową potwierdzono w zakresie 1–20 mg BID. Współczynnik kumulacji 1,1–1,9 dla dawek 1–30 mg. Zaburzenia czynności nerek: brak formalnych badań farmakokinetycznych oraz brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek i schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (oceniane na podstawie klirensu kreatyniny) nie wpływają na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: brak formalnych badań farmakokinetycznych; przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby brak znaczącego wpływu na ekspozycję. Szczególne grupy: wiek (2–86 lat), płeć i rasa nie wpływają znacząco na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyczny u dzieci jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Interakcje metaboliczne: mirdametynib, M15 i M22 nie hamują CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4; mirdametynib i M22 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9. M15 in vitro hamuje CYP2C8 i CYP2C9, lecz w stężeniach klinicznych potencjał ten jest mały. Nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19; jest induktorem CYP3A4 in vitro, jednak z małym potencjałem indukcji w stężeniach klinicznych. Nie hamuje izoform UGT w stężeniach klinicznie istotnych. Mirdametynib jest substratem BCRP i P-gp, a M15 substratem BCRP, jednak bez prawdopodobnego znaczenia klinicznego.