Mirtazapina

Lek przeciwdepresyjny z grupy NaSSA (noradrenergiczny i specyficznie serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny); piperazynoazepina, analog mianseryny. Ośrodkowo działający presynaptyczny antagonista receptora α2, zwiększający ośrodkową neurotransmisję noradrenergiczną i serotoninergiczną. Nasila uwalnianie noradrenaliny oraz pośrednio serotoniny w wyniku blokady ośrodkowych presynaptycznych receptorów adrenergicznych α2. W pobudzaniu układu serotoninergicznego pośredniczą przede wszystkim receptory 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są przez mirtazapinę blokowane. Podawana jako mieszanina racemiczna: enancjomer S(+) blokuje receptory α2 i 5-HT2, natomiast enancjomer R(−) blokuje receptory 5-HT3. Właściwości uspokajające wynikają z działania jako antagonisty receptora histaminowego H1; praktycznie pozbawiona aktywności antycholinergicznej, a w dawkach terapeutycznych ma jedynie ograniczony wpływ (np. niedociśnienie ortostatyczne) na układ krążenia.

Leczenie epizodów dużej depresji u dorosłych.

Doustnie. Dorośli: skuteczna dawka dobowa zwykle 15–45 mg; leczenie rozpoczyna się od 15 mg lub 30 mg. Efekt zwykle widoczny po 1–2 tygodniach stosowania; właściwa dawka powinna dawać pozytywną reakcję po 2–4 tygodniach. Przy braku odpowiedniej reakcji dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej. Jeśli w ciągu kolejnych 2–4 tygodni nie ma poprawy klinicznej, leczenie należy odstawić. W depresji: leczenie kontynuować co najmniej 6 miesięcy, aż do całkowitego ustąpienia objawów. Zakończenie leczenia stopniowe, aby uniknąć objawów odstawienia. Podeszły wiek: dawka jak u dorosłych; zwiększanie dawki pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź kliniczną. Zaburzenia czynności nerek: u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Zaburzenia czynności wątroby: klirens może być zmniejszony; szczególna ostrożność w ciężkich zaburzeniach wątroby, których nie badano. Dzieci i młodzież: nie stosować poniżej 18 lat – brak wykazanej skuteczności w dwóch krótkoterminowych badaniach oraz obawy dotyczące bezpieczeństwa. Sposób podawania: okres półtrwania w fazie eliminacji 20–40 godzin, dlatego można podawać raz na dobę. Najlepiej w pojedynczej dawce wieczorem, przed spoczynkiem. Możliwe także podanie w dwóch dawkach podzielonych – mniejsza rano, większa wieczorem. Tabletki doustne; szybko się rozpadają i można je połknąć bez popijania wodą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) Ostrożnie: - u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat - pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający znacznego stopnia skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia - pacjenci w wieku poniżej 25 lat, ze względu na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych - ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego (granulocytopenia, agranulocytoza), zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 65 lat - padaczka i organiczne uszkodzenie mózgu oraz napady padaczkowe w wywiadzie - zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek - choroby serca, w tym zaburzenia przewodzenia, dławica piersiowa lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - niskie ciśnienie tętnicze - cukrzyca, ze względu na możliwość zmiany kontroli glikemicznej i konieczność korekty dawki leków przeciwcukrzycowych - schizofrenia lub inne zaburzenia psychotyczne, których stan może ulec pogorszeniu - zaburzenie afektywne dwubiegunowe oraz mania/hipomania w wywiadzie, z ryzykiem przejścia w fazę maniakalną - zaburzenia oddawania moczu, np. przerost gruczołu krokowego - ostra jaskra z wąskim kątem przesączania oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe - rozpoznana choroba układu sercowo-naczyniowego lub wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym - pacjenci w podeszłym wieku lub przyjmujący jednocześnie leki wywołujące hiponatremię - jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi, ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - pacjenci w podeszłym wieku, bardziej wrażliwi na działania niepożądane - fenyloketonuria

Inhibitory MAO: nie należy stosować mirtazapiny jednocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu ich podawania; w odwrotnej sytuacji również powinno upłynąć około 2 tygodni, zanim po mirtazapinie rozpocznie się terapia inhibitorami MAO. Leki serotoninergiczne: skojarzone podawanie z innymi substancjami serotoninergicznymi (L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, błękit metylenowy, SSRI, wenlafaksyna, sole litu, ziele dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zespołu serotoninowego; wymagana ostrożność i staranna obserwacja pacjenta. Leki sedatywne: nasilenie uspokajającego działania benzodiazepin i innych leków uspokajających (zwłaszcza leków przeciwpsychotycznych, antagonistów H1 przeciwhistaminowych, opioidów); zalecana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Alkohol: przeciwwskazany – wzmaganie hamującego działania alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy – zalecane unikanie alkoholu podczas terapii. Warfaryna: w dawce 30 mg/dobę powoduje niewielkie, ale istotne statystycznie zwiększenie INR; ponieważ przy większej dawce nie można wykluczyć silniejszego działania, zalecane monitorowanie INR podczas leczenia skojarzonego. Leki wydłużające QTc: jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc (m.in. niektóre leki przeciwpsychotyczne, antybiotyki) może zwiększać ryzyko wydłużenia QT i (lub) komorowych zaburzeń rytmu serca (np. torsade de pointes). Interakcje farmakokinetyczne – induktory CYP3A4: karbamazepina i fenytoina zwiększały klirens mirtazapiny około dwukrotnie, zmniejszając jej stężenie w osoczu o 45% do 60%. przy dołączeniu karbamazepiny lub innego induktora metabolizmu wątrobowego (np. ryfampicyna) może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny, a po jego odstawieniu – jej zmniejszenie. Inhibitory CYP3A4 i inne: ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, zwiększa stężenie w osoczu i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%. cymetydyna (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) może zwiększać średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o ponad 50%. zalecana ostrożność i zmniejszenie dawki przy jednoczesnym podawaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem. Brak istotnych interakcji: badania nie wykazały istotnych zmian farmakokinetycznych przy jednoczesnym podawaniu z paroksetyną, amitryptyliną, rysperydonem ani litem.

Najczęstsze (>5% pacjentów): senność, uspokojenie, suchość w jamie ustnej, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy i zmęczenie. Bardzo często: wzrost masy ciała; zwiększony apetyt; senność; uspokojenie; ból głowy; obrzęki obwodowe; zmęczenie; suchość w jamie ustnej. Często: nietypowe sny; dezorientacja; lęk; bezsenność; letarg; zawroty głowy; drżenie; amnezja; hipotonia ortostatyczna; nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; wysypka; ból stawów; ból mięśni; ból pleców. Niezbyt często: koszmary senne; mania; pobudzenie; omamy; niepokój psychoruchowy (w tym akatyzja, hiperkinezja); parestezje; zespół niespokojnych nóg; omdlenie; niedociśnienie; niedoczulica jamy ustnej. Rzadko: agresja; mioklonie; zapalenie trzustki; zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Żółtaczka. Z częstością nieznaną – zaburzenia krwi: depresja szpiku kostnego (granulocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, trombocytopenia); eozynofilia. Zaburzenia endokrynologiczne: niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; hiperprolaktynemia i związane z tym objawy – mlekotok oraz ginekomastia. Zaburzenia metaboliczne: hiponatremia. Zaburzenia psychiczne: myśli samobójcze; zachowania samobójcze; somnambulizm. Zaburzenia układu nerwowego: drgawki (napady padaczki); zespół serotoninowy; parestezja jamy ustnej; dyzartria. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: obrzęk jamy ustnej; zwiększone wydzielanie śliny. Zaburzenia skóry: zespół Stevensa-Johnsona; pęcherzowe zapalenie skóry; rumień wielopostaciowy; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka; reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego: priapizm. Zaburzenia ogólne: obrzęk uogólniony; obrzęk miejscowy. Badania: zwiększenie aktywności kinazy kreatyniny. Ciężkie reakcje skórne: poważne niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze odwarstwianie się naskórka, DRESS, pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Myśli i zachowania samobójcze: zgłaszano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia. Niepokój i bezsenność: podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych niepokój i bezsenność (które mogą być objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć; w czasie leczenia mirtazapiną raportowano pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie niepokoju i bezsenności. Amnezja: w większości przypadków zaburzenie ustępowało po odstawieniu leku. Charakter senności/uspokojenia: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może wpływać niekorzystnie na skuteczność działania przeciwdepresyjnego. Aminotransferazy: w ocenie laboratoryjnej obserwowano przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz i gamma-glutamylotransferazy. Dzieci i młodzież: często obserwowano zwiększenie masy ciała, pokrzywkę i hipertriglicerydemię. Uzupełniająco, hiponatremia: możliwie w wyniku nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, wiązana ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych, szczególnie u osób w podeszłym wieku.

Ciąża: ograniczone dane u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego o znaczeniu klinicznym, obserwowano jednak zwiększoną toksyczność rozwojową. Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie SSRI w ciąży, zwłaszcza w jej końcowym okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (PPHN); mimo braku badań nad związkiem PPHN z mirtazapiną, ryzyka tego nie można wykluczyć ze względu na powiązany mechanizm działania (zwiększenie stężenia serotoniny). Zaleca się ostrożność przy stosowaniu w ciąży. W razie przyjmowania w czasie ciąży lub tuż przed porodem wskazana obserwacja noworodka pod kątem objawów odstawienia. Laktacja: ograniczone – badania na zwierzętach oraz ograniczone dane u ludzi wskazują, że mirtazapina przenika do mleka kobiecego jedynie w bardzo niewielkich ilościach. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: niekliniczne badania toksyczności u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może zaburzać koncentrację i czujność, szczególnie w początkowym okresie terapii. W czasie, gdy substancja wywiera taki wpływ, należy unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających czujności i dobrej koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i dobrze, biodostępność ok. 50%, maksymalne stężenia w osoczu po około 2 godzinach. Pożywienie nie wpływa na farmakokinetykę. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 85%. Metabolizm: intensywnie metabolizowana w wątrobie; główne szlaki to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Izoenzymy CYP2D6 i CYP1A2 uczestniczą w tworzeniu 8-hydroksymetabolitu, natomiast CYP3A4 odpowiada za powstawanie metabolitów N-demetylowych i N-oksydowych. Metabolit demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny jak substancja macierzysta. W zalecanym zakresie dawek farmakokinetyka liniowa. Eliminacja: wydalanie z moczem (75%) i kałem (15%). Średni okres półtrwania eliminacji 20–40 godzin; wyjątkowo do 65 godzin, u osób młodych krótszy. Okres półtrwania dostatecznie długi, aby uzasadnić podawanie w jednorazowej dawce dobowej; stan stacjonarny osiągany po 3–4 dniach, bez dalszej kumulacji. Szczególne grupy: klirens może być zmniejszony w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek. Łożysko/laktacja: dane z badań na zwierzętach wskazują, że przenika przez łożysko; przenika do mleka kobiecego.