Mitotan

Substancja przeciwnowotworowa o wybiórczym działaniu hamującym na korę nadnerczy. Cytotoksyczna wobec kory nadnerczy, hamuje jej czynność, nie powodując jednak zniszczenia komórek. Biochemiczny mechanizm działania pozostaje niepoznany. Modyfikuje obwodowy metabolizm steroidów oraz bezpośrednio hamuje czynność kory nadnerczy. Zmienia metabolizm kortyzolu, prowadząc do zmniejszenia oznaczalnego stężenia 17-hydroksykortykosteroidów nawet przy niezmienionym stężeniu steroidów w osoczu. Wyraźnie nasila syntezę 6-beta-hydroksycholesterolu.

Objawowe leczenie zaawansowanego raka kory nadnerczy – postaci nieoperacyjnej, z przerzutami lub ze wznową nowotworową. Skuteczność w niewydzielającym raku kory nadnerczy nie została ustalona.

Leczenie powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez odpowiednio doświadczonego specjalistę. Dorośli: rozpoczęcie od 2–3 g na dobę, następnie stopniowe zwiększanie (np. w odstępach dwutygodniowych), aż do osiągnięcia stężenia w osoczu 14–20 mg/l (okno terapeutyczne). W razie konieczności szybkiego złagodzenia silnych objawów zespołu Cushinga – dawka początkowa 4–6 g na dobę i szybsze zwiększanie (np. co tydzień). Na ogół nie zaleca się dawki początkowej większej niż 6 g/dobę. Cel dostosowania dawki: osiągnięcie okna terapeutycznego (stężenie w osoczu 14–20 mg/l), zapewniającego optymalną skuteczność przy zachowaniu dopuszczalnego profilu bezpieczeństwa. Stężenie w osoczu przekraczające 14 mg/l może zwiększać skuteczność. Stężenia powyżej 20 mg/l mogą mieć związek z ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym neurotoksycznością, bez dalszych korzyści pod względem skuteczności – nie należy ich przekraczać. Indywidualne dostosowanie: dawkowanie dostosowuje się indywidualnie na podstawie monitorowania stężenia w osoczu i tolerancji klinicznej, aż do osiągnięcia stężeń w zakresie 14–20 mg/l; docelowe stężenie jest zwykle osiągane w ciągu 3 do 5 miesięcy. Monitorowanie: pomiary w osoczu po każdej zmianie dawkowania w niewielkich odstępach (np. co dwa tygodnie), aż do ustalenia optymalnej dawki podtrzymującej. Częstsze oznaczanie (np. co tydzień) przy zastosowaniu wysokiej dawki początkowej. Po ustaleniu dawki podtrzymującej, ze względu na kumulację w tkankach, kontrola stężenia regularnie (np. co miesiąc). Zmiana dawki nie wywołuje natychmiastowej modyfikacji stężenia w osoczu. Po przerwaniu terapii: regularna kontrola stężenia w osoczu (np. co dwa miesiące). Wznowienie leczenia możliwe, gdy stężenie w osoczu mieści się między 14 a 20 mg/l. Wskutek przedłużonego okresu półtrwania wysokie stężenie po przerwaniu może utrzymywać się tygodniami. Modyfikacja przy toksyczności: przy ciężkich działaniach niepożądanych, np. neurotoksyczności, może być konieczne tymczasowe przerwanie. Przy łagodnej toksyczności – zmniejszenie dawki do osiągnięcia maksymalnej dawki tolerowanej. Czas trwania: kontynuacja tak długo, jak długo widoczne są korzyści kliniczne; przy braku korzyści po 3 miesiącach stosowania dawki optymalnej – trwałe przerwanie. Dzieci i młodzież: dawkowanie u dzieci nie zostało dobrze określone, ale wydaje się równoważne dawkowaniu dla dorosłych po skorygowaniu o wielkość powierzchni ciała. Rozpoczęcie od 1,5–3,5 g/m² powierzchni ciała/dobę, aż do osiągnięcia 4 g/m² powierzchni ciała/dobę. Kontrola stężenia w osoczu jak u dorosłych, ze szczególną uwagą po osiągnięciu stężenia 10 mg/l, ze względu na możliwy szybki wzrost. Po 2 lub 3 miesiącach dawkę można zmniejszać w zależności od stężenia w osoczu lub w razie ciężkiej toksyczności. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się stosowania w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. W zaburzeniu łagodnym do umiarkowanego – ostrożność, monitorowanie parametrów czynności wątroby oraz stężenia w osoczu. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się stosowania w ciężkim zaburzeniu czynności nerek. W zaburzeniu łagodnym i umiarkowanym – ostrożność oraz monitorowanie stężenia w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat): ostrożność oraz częste monitorowanie stężenia w osoczu. Sposób podania: całkowitą dawkę dobową można podzielić na dwie lub trzy dawki. Doustnie, z wysokotłuszczowym posiłkiem, popijając szklanką wody.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią - jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem Ostrożnie: - łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby lub nerek (brak wystarczających danych przy ciężkim zaburzeniu) - ryzyko hepatotoksyczności, w tym uszkodzenia wątroby i autoimmunologicznego zapalenia wątroby - wstrząs, ciężki uraz lub infekcja (konieczne czasowe przerwanie leczenia) - ryzyko niewydolności kory nadnerczy - dyslipidemia lub ryzyko jej wystąpienia z powodu ciężkiej hipertriglicerydemii mogącej wywołać ostre zapalenie trzustki - nadwaga oraz niedawna utrata masy ciała - długotrwałe stosowanie dużych dawek grożące odwracalnym uszkodzeniem mózgu - wpływ na komórki krwi z ryzykiem leukopenii, neutropenii, anemii i trombocytopenii - wydłużony czas krwawienia istotny przy planowanym zabiegu chirurgicznym - jednoczesne stosowanie warfaryny i pochodnych kumaryny - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez cytochrom P-450, w tym CYP3A4 - kobiety przed menopauzą ze względu na ryzyko łagodnych makrotorbieli jajnika - dzieci i młodzież z powodu ryzyka opóźnienia neuropsychologicznego i zaburzeń czynności tarczycy

Indukuje mikrosomalne enzymy wątrobowe, przez co przyspiesza metabolizm doustnych antykoagulantów kumarynowych. Mitotan przyspiesza metabolizm warfaryny poprzez indukowanie mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia zapotrzebowania na warfarynę. Podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi kumaryny konieczne jest ścisłe monitorowanie w celu wykrycia potrzeby zmiany dawki leków przeciwzakrzepowych. Indukcja cytochromu P-450: mitotan działa indukująco na enzymy cytochromu P-450, wobec czego stężenia osoczowe substancji metabolizowanych tą drogą mogą ulegać zmianie. Wobec braku danych o poszczególnych izoenzymach P-450 zaangażowanych w ten proces zaleca się ostrożność przy równoczesnym stosowaniu innych substancji metabolizowanych tą samą drogą, m.in. leków przeciwdrgawkowych, ryfabutyny, ryfampicyny, gryzeofulwiny oraz ziół takich jak dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). W szczególności wykazano indukcję cytochromu 3A4, przez co stężenia osoczowe substancji metabolizowanych przez ten izoenzym mogą się zmieniać; ostrożność dotyczy m.in. sunitynibu, etopozydu i midazolamu, a dawki tych leków należy w razie potrzeby dostosować. Indukcja enzymów prawdopodobnie utrzymuje się także po zakończeniu leczenia mitotanem. Spironolakton: nie wolno podawać jednocześnie z produktami zawierającymi spironolakton, ponieważ mogą one blokować działanie mitotanu. Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy: w dużych stężeniach mitotan może wywoływać objawy niepożądane ze strony OUN, dlatego mimo braku szczegółowych danych o farmakodynamice tej interakcji należy o tym pamiętać przy równoczesnym stosowaniu środków o działaniu uspokajającym. Pokarm wysokotłuszczowy: podawanie z pokarmem bogatotłuszczowym nasila wchłanianie mitotanu. Białka wiążące hormony: mitotan zwiększa stężenie osoczowe białek wiążących hormony – białka wiążącego hormony płciowe (SHBG) oraz białka wiążącego kortykosteroidy (CBG) – co należy uwzględnić przy interpretacji oznaczeń hormonalnych i może prowadzić do ginekomastii.

Ponad 80% pacjentów stosujących mitotan wykazało przynajmniej jeden rodzaj działań niepożądanych. Zaburzenia żołądka i jelit są zgłaszane najczęściej (10 do 100% pacjentów) i są odwracalne po zmniejszeniu dawki. Do bardzo częstych należą utrata apetytu, wymioty, biegunka, nudności, dyskomfort w nadbrzuszu oraz zapalenie śluzówki; jadłowstręt może być początkową oznaką zaburzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego. Rzadziej występują nadmierne wydzielanie śliny, zaburzenia odczuwania smaku i niestrawność. Objawy niepożądane ze strony układu nerwowego występują u około 40% pacjentów. Bardzo często: ataksja, parestezje, zawroty głowy, senność. Często: upośledzenie umysłowe, polineuropatia, zaburzenia ruchu, ból głowy. Inne opisane w literaturze objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego to m.in. zaburzenia pamięci, agresja, ośrodkowy zespół przedsionkowy, dyzartria lub zespół Parkinsona. Bardzo często obserwuje się splątanie. Poważne działania niepożądane związane są z ekspozycją na dawkę skumulowaną i najczęściej występują, gdy stężenie mitotanu w osoczu wynosi lub jest większe niż 20 mg/l. Po dużych dawkach oraz długotrwałym stosowaniu może dojść do zaburzeń czynności mózgu. Działania ze strony ośrodkowego układu nerwowego wydają się być odwracalne po odstawieniu mitotanu i zmniejszeniu stężenia leku w osoczu. Wśród zaburzeń krwi bardzo często stwierdza się leukopenię oraz przedłużony czas krwawienia. Leukopenię obserwowano u 8 do 12% pacjentów. Częstym objawem wydaje się wydłużony czas krwawienia (90% przypadków), przy czym nie poznano dokładnego mechanizmu tego działania, a jego związek ze stosowaniem mitotanu lub z istniejącą chorobą jest niepewny. Fakt ten należy uwzględnić przy rozważaniu zabiegu chirurgicznego. Ze strony układu wewnątrzwydzielniczego bardzo często niewydolność nadnerczy, a rzadko zaburzenia tarczycy oraz hipogonadyzm u mężczyzn. Opisywano występowanie hipogonadyzmu u mężczyzn – z objawami takimi jak ginekomastia, spadek libido, zaburzenia erekcji i zaburzenia płodności. Rzadko u kobiet przed menopauzą występują makrotorbiele jajnika; opisywano łagodne makrotorbiele jajnika z objawami takimi jak ból miednicy, krwawienie z dróg rodnych, zaburzenia menstruacji lub przebiegające bezobjawowo. Bardzo często ginekomastia. Ze strony metabolizmu bardzo często hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, a rzadko hipourykemia. Bardzo często stwierdza się podwyższone stężenie cholesterolu we krwi oraz podwyższone stężenie trójglicerydów we krwi; rzadko obniżenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obniżenie stężenia androstenedionu we krwi (u kobiet), obniżenie stężenia testosteronu we krwi (u kobiet), obniżenie wolnego testosteronu we krwi (u mężczyzn), podwyższenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe, zwiększenie stężenia globuliny wiążącej kortykosteroidy oraz zwiększenie stężenia globuliny wiążącej tyroksynę. Bardzo często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Aktywność enzymów wątrobowych (gamma-glutamylotranspeptydaza, aminotransferaza i fosfataza zasadowa) jest często podwyższona. Zwykle normalizuje się po zmniejszeniu dawki mitotanu, czasowym jego przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby zgłaszano u 7% pacjentów, przy braku innych informacji na temat mechanizmu. Bardzo rzadko obserwowano ciężkie przypadki uszkodzenia wątroby (ostra niewydolność wątroby i encefalopatia wątrobowa). Bardzo często reakcje nadwrażliwości. Ze strony oka rzadko: zwyrodnienie plamki, uszkodzenie siatkówki, podwójne widzenie, zmętnienia soczewki, zaburzenie widzenia i niewyraźne widzenie. Ze strony naczyń rzadko: nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne oraz nagłe zaczerwienienia. Ze strony skóry bardzo często wysypka skórna, a rzadko świąd; wysypki skórne obserwowano u 5 do 25% pacjentów i wydają się być niezależne od dawki. Bardzo często osłabienie siły mięśniowej oraz astenia, a rzadko bardzo wysoka gorączka oraz uogólniony ból. Ze strony nerek i dróg moczowych rzadko: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz i białkomocz. U dzieci i młodzieży podczas leczenia mitotanem można zaobserwować opóźnienie neuropsychologiczne. Można też zaobserwować niedoczynność tarczycy oraz opóźnienie wzrostu. W celu rozpoznania potencjalnego zaburzenia czynności tarczycy wywołanego stosowaniem mitotanu należy ocenić czynność tarczycy. Zaobserwowano jeden przypadek encefalopatii u dziecka pięć miesięcy po rozpoczęciu leczenia, związany z poziomem mitotanu w osoczu 34,5 mg/l; po sześciu miesiącach poziom mitotanu w osoczu był niewykrywalny, a pacjent wyzdrowiał pod względem klinicznym. Obserwowano objawy estrogennopodobne, takie jak ginekomastia u chłopców oraz rozwój piersi i (lub) krwawienie z pochwy u dziewczynek.

Ograniczone dane z przypadków stosowania w okresie ciąży wskazują na nieprawidłowości nadnerczy u płodu ludzkiego. Wykrywany w krwi pępowinowej płodu. Nieoceniany w badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach, jednak badania na zwierzętach z substancjami podobnymi wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia oraz po jego przerwaniu, dopóki stężenia osoczowe mitotanu pozostają wykrywalne, co może trwać kilka miesięcy; należy uwzględnić przedłużoną eliminację z organizmu po odstawieniu. Laktacja: przeciwwskazany – z uwagi na właściwości lipofilne prawdopodobne przenikanie do mleka matki. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia oraz po jego przerwaniu, dopóki stężenia osoczowe mitotanu są wykrywalne.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; u pacjentów ambulatoryjnych zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego niecałkowite, do ok. 40% dawki, przy czym wchłanianie zwiększa się w obecności pokarmu. Wykazano znamienną korelację między stężeniem w osoczu a całkowitą dawką skumulowaną mitotanu; docelowe stężenie osoczowe 14 mg/l osiągane w ciągu 3–5 miesięcy, przy dawce skumulowanej 283–387 g (mediana 363 g). Próg 20 mg/l osiągany przy dawkach skumulowanych ok. 500 g. U niektórych pacjentów stężenie osoczowe zwiększało się mimo niezwiększania lub zmniejszenia dawki. Dystrybucja szeroka; obecny w większości tkanek ciała, w największym stopniu magazynowany w tkance tłuszczowej. Metabolizm w wątrobie i innych tkankach. Głównym metabolitem krążącym jest kwas 1,1-(o,p'-dichlorodifenylo)octowy (o,p'-DDA), w mniejszych ilościach analog 1,1-(o,p'-dichlorodifenylo)-2,2-dichloroeten. Indukuje cytochrom P-450. Eliminacja: metabolity wydalane z moczem i żółcią. W żółci i moczu nie wykryto niezmienionego mitotanu, dominuje o,p'-DDA wraz z metabolitami hydroksylowanymi. Po podaniu dożylnym 25% dawki wydalane w postaci metabolitów. We krwi wykrywalny jeszcze ok. 6–9 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Po odstawieniu stopniowo uwalniany z magazynującej go tkanki tłuszczowej. Okres półtrwania: od 18 do 159 dni. Ostrożność: należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Monitorowanie stężeń w osoczu: okno terapeutyczne mieści się w zakresie 14–20 mikrogramów/ml. Ze względu na lipofilność mitotanu i jego metabolitu oraz kumulację w tkance tłuszczowej występuje wydłużone opóźnienie zmian stężeń osoczowych w odpowiedzi na modyfikacje dawki.