Momelotynib

Środek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych. Momelotynib oraz jego główny metabolit (M21) hamują kinazy janusowe JAK1 i JAK2 (postać dziką) oraz aktywującą mutację JAK2V617F; kinazy te pośredniczą w sygnalizacji licznych cytokin i czynników wzrostu istotnych dla hematopoezy i funkcji układu immunologicznego. JAK1 i JAK2 rekrutują i aktywują białka STAT (przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji), regulujące transkrypcję genów związanych ze stanem zapalnym, hematopoezą i regulacją immunologiczną. Kontekst chorobowy: włóknienie szpiku to nowotwór mieloproliferacyjny z konstytutywną aktywacją i rozregulowaną sygnalizacją JAK, nasilającą stan zapalny oraz hiperaktywację receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1, znanego też jako ALK-2). Dodatkowe cele molekularne: momelotynib i M21 bezpośrednio hamują ACVR1, co zmniejsza ekspresję hepcydyny w wątrobie, zwiększając dostępność żelaza i wytwarzanie krwinek czerwonych. Potencjalnie hamują też inne kinazy – pozostałe kinazy z rodziny JAK, inhibitor kinazy κB (IKK), kinazę 1 związaną z receptorem interleukiny-1 (IRAK1) i inne. Działanie farmakodynamiczne: hamuje indukowaną cytokinami fosforylację STAT3 we krwi pełnej pacjentów z włóknieniem szpiku oraz hamuje hepcydynę. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 występuje 2 godziny po podaniu i utrzymuje się co najmniej 6 godzin. Obserwowano ostre i długotrwałe zmniejszenie krążącej hepcydyny, powiązane ze zwiększeniem stężenia żelaza i hemoglobiny.

Włóknienie szpiku u dorosłych – pierwotne, poprzedzone czerwienicą prawdziwą lub poprzedzone nadpłytkowością samoistną – u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów choroby. Dotyczy chorych nieleczonych wcześniej inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub leczonych ruksolitynibem.

Wyłącznie doustnie; może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Leczenie inicjowane i monitorowane przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę. Nie stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami JAK. Przed rozpoczęciem: pełna morfologia krwi oraz badania oceniające czynność wątroby, następnie okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Modyfikacja dawki w toksyczności – należy rozważyć modyfikację dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Małopłytkowość i neutropenia: przerwać do powrotu liczby płytek lub ANC do wartości docelowych, następnie wznowić podawanie w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka. Hepatotoksyczność: przy AlAT i (lub) AspAT >5 × GGN (lub >5-krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubinie całkowitej >2 × GGN – przerwać leczenie do czasu powrotu AspAT i AlAT do wartości ≤2 × GGN lub do wartości początkowej i bilirubiny całkowitej do wartości ≤1,5 × GGN lub do wartości początkowej, wznowić w dawce dobowej o 50 mg mniejszej; w razie powrotu AlAT lub AspAT do wartości >5 × GGN – trwale zaprzestać stosowania. Inna toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub wyższego oraz krwawienie stopnia 2. lub wyższego: przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 1. lub niższej (lub do wartości początkowej), wznowić w dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka. Dawkę można wznowić lub zwiększać aż do początkowej, jeśli jest to klinicznie właściwe. Można wznowić leczenie w dawce 100 mg, jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg. Zaprzestać leczenia u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 100 mg raz na dobę. Pominięcie dawki: następną zaplanowaną dawkę przyjąć następnego dnia; nie przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej. Czas trwania: leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo w ocenie lekarza korzyści przewyższają ryzyko. Szczególne grupy: Podeszły wiek: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (>15 ml/min). Stosowanie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie było badane. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach dostosowywanie dawki nie jest zalecane; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klasa C wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa to 150 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i karmienie piersią Ostrożnie: - czynne zakażenie bakteryjne lub wirusowe (nie rozpoczynać leczenia); ryzyko zakażeń ciężkich i śmiertelnych - przewlekłe zakażenie HBV, z ryzykiem reaktywacji (zwiększenie miana HBV-DNA), wymagające monitorowania - ryzyko ciężkiej małopłytkowości i neutropenii, z koniecznością kontroli morfologii przed i w trakcie leczenia - zaburzenia czynności wątroby, z koniecznością kontroli aktywności aminotransferaz i bilirubiny - ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, wieloletnich palaczy oraz z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka - ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego - ryzyko chłoniaka i innych nowotworów złośliwych - kobiety w wieku rozrodczym stosujące antykoncepcję hormonalną ogólnoustrojową (konieczna dodatkowa metoda mechaniczna) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, z ryzykiem zmniejszonej skuteczności - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm: momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (m.in. CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) oraz oksydazę aldehydową, z największym udziałem CYP3A4. Wpływ innych leków na momelotynib: Silne induktory CYP3A4 – jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Zaleca się dodatkowe monitorowanie objawów włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (m.in. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego). Inhibitory OATP1B1/1B3 – momelotynib jest substratem transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Zahamowanie OATP1B1/1B3 umiarkowanie zwiększa ekspozycję na momelotynib (Cmax o 40,4%, AUCinf o 57,1%). Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów OATP1B1/1B3, w tym cyklosporyny. Wpływ momelotynibu na inne leki: Substraty BCRP – momelotynib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (Cmax 3,2-krotnie, AUC 2,7-krotnie), co może nasilać ryzyko jej działań niepożądanych; może zwiększać ekspozycję na inne wrażliwe substraty BCRP, w tym sulfasalazynę. Substraty P-gp – może hamować P-gp w jelitach i zwiększać ekspozycję na substraty P-gp, dlatego zaleca się ostrożność przy substratach P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Substraty OCT1, MATE1, MATE2-K – może hamować transporter kationów organicznych 1 (OCT1); aktywny metabolit M21 może hamować transporter MATE1. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z wrażliwymi substratami OCT1, MATE1 i MATE2-K (np. metforminą). Substraty CYP1A2 i CYP2B6 – może indukować CYP1A2 i CYP2B6 oraz hamować CYP2B6. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym będących wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (np. cyklofosfamid). Antykoncepcja hormonalna – wielokrotne dawki momelotynibu nie wpływały na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Nie można jednak wykluczyć indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i możliwości zmniejszenia skuteczności ogólnoustrojowej antykoncepcji hormonalnej.

Najczęstsze: biegunka; małopłytkowość; nudności; ból głowy; zawroty głowy; zmęczenie; astenia; ból brzucha; kaszel. Najczęstszym ciężkim działaniem (≥ stopnia 3.) była małopłytkowość. Bardzo często: trombocytopenia (obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi); zawroty głowy, ból głowy; kaszel; biegunka, ból brzucha, nudności; osłabienie, zmęczenie. Często: zakażenia dróg moczowych, górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, COVID-19, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie zatok, półpasiec, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenie żołądka i jelit; neutropenia (obejmuje zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych); niedobór witaminy B1; omdlenie, neuropatia obwodowa (obejmuje neuropatię czuciową, ruchową, czuciowo-ruchową, nerwobóle i polineuropatię), parestezje; niewyraźne widzenie; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; niedociśnienie, krwiak, zaczerwienienie; wymioty, zaparcia; wysypka (w tym plamisto-grudkowa, rumieniowa, polekowa, pęcherzykowa, plamista i krostkowa); ból stawów, ból kończyny; gorączka; zwiększenie aktywności AlAT i AspAT; skłonność do powstawania siniaków. Niezbyt często: zapalenie płuc wywołane przez COVID-19. Częstość nieznana: nadwrażliwość (z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu). Zakażenia: większość o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym; najczęstsze ciężkie (≥ stopnia 3.) to zapalenie płuc, posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, COVID-19, półpasiec, zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie skóry. Zgłaszano zakażenia zakończone zgonem (najczęściej COVID-19 i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19). Neuropatia obwodowa: większość przypadków o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, sporadycznie ciężkie (≥ stopnia 3.). Wątroba: zwiększenie aktywności AlAT/AspAT, w tym stopnia 3. i 4.; zgłaszano odwracalne uszkodzenie wątroby wywołane lekami. Skóra: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wysypkę wymagającą hospitalizacji, w tym rumień wielopostaciowy oraz przypadek toksycznej nekrolizy naskórka (TEN).

Przeciwwskazany w ciąży. Brak danych o stosowaniu u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż u człowieka po dawce zalecanej. Z uwagi na mechanizm działania możliwe uszkodzenie płodu. Podobnie jak inne inhibitory JAK, u ciężarnych szczurów i królików wykazywał śmiertelność zarodkowo-płodową oraz działanie teratogenne przy ekspozycji istotnej klinicznie. W razie zajścia w ciążę w trakcie terapii – przerwanie leczenia i poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas terapii. Brak danych o wpływie na skuteczność ogólnoustrojowej antykoncepcji hormonalnej, dlatego zaleca się dodatkowo metodę barierową w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce. Przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy momelotynib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. U młodych szczurów karmionych przez leczone matki stwierdzano obecność momelotynibu oraz działania niepożądane u potomstwa. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach na zwierzętach zaburzał płodność u samców i samic szczura.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe zawroty głowy oraz niewyraźne widzenie. Przy wystąpieniu tych objawów wskazana ostrożność.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, C max osiągane w ciągu 3 h; ekspozycja rośnie mniej niż proporcjonalnie do dawki, zwłaszcza powyżej 200 mg. Posiłek nisko- i wysokotłuszczowy zwiększa C max (o 38% i 28%) oraz AUC (o 16% i 28%), bez znaczenia klinicznego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 91%; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 984 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Metabolizm: głównie przez liczne izoenzymy CYP – CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) i CYP1A2 (9%). Aktywny metabolit M21 (ok. 40% aktywności farmakologicznej momelotynibu) powstaje w wyniku biotransformacji przez CYP, a następnie metabolizmu przez oksydazę aldehydową; średni stosunek AUC M21 do momelotynibu wynosi 1,4–2,1. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 4–8 h, podobny dla M21; pozorny klirens całkowity ok. 103 l/h. Usuwany głównie na drodze metabolizmu, następnie z kałem; po dawce znakowanej [14C] 69% odzyskano w kale (13% w postaci niezmienionej), a 28% w moczu. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku i masy ciała na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: AUC zwiększone o 8% w niewydolności umiarkowanej (klasa B wg Childa-Pugha) i o 97% w ciężkiej (klasa C wg Childa-Pugha) w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby.