Mosunetuzumab

Lek przeciwnowotworowy; przeciwciało monoklonalne, kod ATC L01FX25. Mosunetuzumab – bispecyficzne, angażujące komórki T przeciwciało anty-CD20/CD3, skierowane przeciwko komórkom B z ekspresją CD20. Agonista warunkowy – ukierunkowana śmierć komórek B zachodzi wyłącznie przy jednoczesnym związaniu CD20 na komórkach B oraz CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion prowadzi do powstania synapsy immunologicznej między docelową komórką B a cytotoksyczną komórką T, co aktywuje komórki T; następcze uwolnienie perforyny i granzymów przez synapsę indukuje lizę komórek B i śmierć komórki. U większości leczonych powoduje deplecję limfocytów B (liczba limfocytów B CD19), obserwowaną zarówno po podaniu dożylnym, jak i podskórnym, utrzymującą się przez cały czas leczenia.

Monoterapia dorosłych z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach układowych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne zakażenie w trakcie leczenia Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, w tym reakcji zagrażających życiu, z gorączką, dreszczami, niedociśnieniem, tachykardią, niedotlenieniem i bólem głowy - ryzyko ciężkich zakażeń (zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica, wstrząs septyczny), w tym zagrażających życiu lub śmiertelnych - ryzyko ciężkich zakażeń, w tym COVID-19 - gorączka neutropeniczna po infuzji - nawracające lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie (np. przewlekłe, aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barr) - choroby współistniejące predysponujące do zakażeń - znaczne leczenie immunosupresyjne w wywiadzie - ryzyko zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), w tym ciężkich i zagrażających życiu reakcji - zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w razie wystąpienia objawów - ryzyko limfohistiocytozy hemofagocytowej, w tym zakończonej zgonem, zagrażającej życiu, z gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek - ryzyko zaostrzenia objawów nowotworu (tumour flare) z wysiękami opłucnowymi, bólem i obrzękiem zmian chłoniakowych oraz zapaleniem guza - masywne guzy zlokalizowane w pobliżu dróg oddechowych lub ważnego narządu ze względu na efekt masy - ryzyko zespołu rozpadu guza, zwłaszcza przy dużej masie guza, guzach o szybkiej proliferacji oraz osłabionej czynności nerek - jednoczesne podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek - zawartość polisorbatu 20, mogącego wywoływać reakcje alergiczne

Formalnych badań interakcji nie wykonano. Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może hamować enzymy CYP450 i wywołać przemijający, istotny klinicznie wpływ na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym – m.in. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę. U pacjentów otrzymujących takie substraty należy w momencie rozpoczynania terapii rozważyć monitorowanie leczenia i w razie potrzeby dostosować dawkę jednocześnie stosowanego leku.

Najczęściej (≥20%): zespół uwalniania cytokin, neutropenia, wysypka i zakażenie górnych dróg oddechowych oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych mosunetuzumabem podawanym podskórnie. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥2%): zespół uwalniania cytokin (CRS) (17% zgodnie z klasyfikacją ASTCT), gorączka (3%), posocznica (3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (3%) oraz zapalenie płuc (5%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych. Często: zakażenie dróg moczowych; zapalenie płuc; posocznica. Zapalenie dolnych dróg oddechowych – często (stopnie 3–4: niezbyt często). Nowotwory. Często: zaostrzenie objawów nowotworu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: neutropenia; niedokrwistość; trombocytopenia. Często: gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo często: zespół uwalniania cytokin. Niezbyt często: limfohistiocytoza hemofagocytowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: hipofosfatemia; hipokaliemia. Często: hipomagnezemia. Niezbyt często: zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy. Często: zawroty głowy; zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka; nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wysypka; świąd; suchość skóry. Często: łuszczenie się skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: gorączka; dreszcze. Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne. Często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej. Działania niepożądane stopnia 5. (zgony): HLH, zapalenie płuc, posocznica oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym COVID-19) po podaniu mosunetuzumabu we wstrzyknięciu podskórnym (po 1 przypadku), oraz zapalenie płuc i posocznica po podaniu mosunetuzumabu w infuzji dożylnej (po 1 przypadku). Zespół uwalniania cytokin (CRS). Przy podaniu dożylnym CRS (zgodnie z klasyfikacją ASTCT) dowolnego stopnia wystąpił u 39% (86/218) pacjentów, przy czym stopnia 2. wystąpił u 14% pacjentów, stopnia 3. u 2,3% pacjentów i stopnia 4. u 0,5% pacjentów; przy podaniu podskórnym dowolnego stopnia wystąpił u 26% (36/139) pacjentów, przy czym CRS stopnia 2. wystąpił u 7,2%, a CRS stopnia 3. u 1,4% pacjentów. Występuje głównie w cyklu 1.; przy podaniu dożylnym u 33% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1. Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 3 dni (zakres: 1–29 dni). Najczęstsze objawy CRS: gorączka (98%), dreszcze (36%), niedociśnienie (35%), tachykardia (24%), niedotlenienie (22%) oraz ból głowy (16%). U trzech procent pacjentów wystąpiło niedociśnienie i (lub) niedotlenienie bez gorączki. Hospitalizacje z powodu CRS wystąpiły u 21% pacjentów, a mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 0–30 dni). Neutropenia. Dowolnego stopnia wystąpiła u 26,1% (93/357) pacjentów, w tym u 22,7% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.–4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 50 dni (zakres: 1–280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1–487 dni). Ciężkie zakażenia. Dowolnego stopnia wystąpiły u 17% (60/357) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wynosiła 92 dni (zakres: 1–408 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 15,5 dni (zakres: 2–174 dni). Zdarzenia stopnia 5., w tym zapalenia płuc w przebiegu COVID-19, COVID-19, zapalenie płuc, wstrząs septyczny i posocznica, wystąpiły u 2,5% (9/357) pacjentów. Zespół neurotoksyczności (ICANS). W szerokiej populacji pacjentów włączonych do badań klinicznych zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpił u 2,1% (20/949) pacjentów, u 19 pacjentów wystąpiły objawy stopnia 1–2, a u 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Większość przypadków wystąpiła w czasie pierwszego cyklu leczenia. Większość przypadków ustąpiła. Mediana czasu do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wyniosła 17 dni (zakres: 1–48 dni). Mediana czasu trwania wyniosła 3 dni (zakres: 1–20 dni). Zaostrzenie objawów nowotworu (tumour flare). Obejmujące wysięki opłucnowe i zapalenie guza, wystąpiło u 3,1% (11/357) pacjentów, w tym u 1,4% zdarzenia stopnia 2. i u 1,4% zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 13 dni (zakres: 2–84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 36 dni (zakres: 15–105 dni). Zespół rozpadu guza (TLS). Wystąpił u 0,6% (2/357) pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił TLS stopnia 4. Trwałe zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych: u 5,8% (21/357) pacjentów.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej infuzji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia. Płodność: brak danych dotyczących płodności u ludzi. W 26-tygodniowych badaniach toksyczności u małp cynomolgus nie stwierdzono zaburzeń w męskich ani żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) zbliżonym do obserwowanego u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ryzyko obniżenia poziomu świadomości z powodu możliwego wystąpienia ICANS (zespołu neurotoksyczności związanej z immunologicznymi komórkami efektorowymi). Zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn – oraz unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS.

Ekspozycja na mosunetuzumab rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki; w zakresie dawek od 0,05 do 60 mg narażenie zwiększało się w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki. Charakterystykę PK po podaniu dożylnym opisano dwukompartmentowym modelem z klirensem zależnym od czasu, malejącym do wartości w stanie stacjonarnym (CL ss) od wartości wyjściowej (CL base) zgodnie z przejściowym okresem półtrwania 16,3 dnia. Wchłanianie i biodostępność. Podanie dożylne oraz podskórne. W porównaniu z drogą dożylną podanie podskórne charakteryzowało się wysoką względną biodostępnością oraz wolniejszym wchłanianiem, co skutkowało mniejszą wartością C max i opóźnionym czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max). T max osiągane po ok. 4 do 7 dniach. Względna biodostępność wstrzyknięć podskórnych względem infuzji dożylnej w stanie stacjonarnym wynosiła 0,898 (95% CI: 0,828–0,975). Dystrybucja. Centralna objętość dystrybucji oszacowana dla populacji wynosi 5,49 l; nie badano wiązania z białkami, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem. Metabolizm. Szlak metaboliczny nie został bezpośrednio zbadany; podobnie jak inne leki o strukturze białkowej, mosunetuzumab na drodze katabolizmu ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja. Po podaniu dożylnym szacowany średni CL ss i klirens wyjściowy (CL base) wynosiły odpowiednio 1,08 l/dobę i 0,584 l/dobę. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym: 16,1 dnia dla postaci dożylnej; 16,8 dnia dla podania podskórnego. Stężenie w surowicy osiąga C max pod koniec infuzji dożylnej i zmniejsza się dwuwykładniczo. Wiek. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę (pacjenci w wieku 19–96 lat, n=439); nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w tej grupie wiekowej. Masa ciała. Masa ciała była dodatnio skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji. Zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka przy łagodnych zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 x GGN lub aktywność AspAT > GGN) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń (bilirubina >1,5–3x GGN, jakakolwiek wartość AspAT) są ograniczone, a pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano. Dzieci i młodzież. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat).