Neratynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych; nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej, blokujący transdukcję mitogenicznego sygnału czynnika wzrostu poprzez kowalencyjne, o wysokim powinowactwie wiązanie w miejscu wiązania ATP receptorów naskórkowego czynnika wzrostu: EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2) i HER4 (ERBB4) oraz ich aktywnych heterodimerów z HER3 (ERBB3). Skutkuje to trwałym zahamowaniem szlaków sprzyjających wzrostowi raka piersi z amplifikacją lub nadmierną ekspresją receptora HER2 bądź mutacją receptora HER2. Wiąże się z receptorem HER2, zmniejsza autofosforylację EGFR i HER2 na odcinku za szlakami sygnałowymi MAPK i AKT oraz silnie hamuje in vitro namnażanie komórek guza.

Przedłużone leczenie uzupełniające u dorosłych z wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych oraz nadmierną ekspresją/amplifikacją receptora HER2, po zakończonym mniej niż rok wcześniej leczeniu uzupełniającym opartym na trastuzumabie.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Leczenie powinien rozpocząć i kontrolować lekarz mający doświadczenie w podawaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dorośli: 240 mg (sześć tabletek po 40 mg) doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez okres jednego roku. Przyjmowany z jedzeniem, najlepiej rano; leczenie należy rozpocząć w ciągu 1 roku od zakończenia terapii trastuzumabem. Sposób podania: wyłącznie doustnie; tabletki połykane w całości, najlepiej popijając wodą, bez rozkruszania i rozpuszczania. Modyfikacja dawki: dawkowanie modyfikuje się indywidualnie w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję; postępowanie może obejmować przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki. Kolejne poziomy redukcji: dawka początkowa 240 mg/dobę; pierwsza redukcja 200 mg/dobę; druga redukcja 160 mg/dobę; trzecia redukcja 120 mg/dobę. Trwałe odstawienie: gdy toksyczność związana z leczeniem nie ustępuje do stopnia 0–1, gdy toksyczność powoduje opóźnienie leczenia o >3 tygodnie lub u pacjentów nietolerujących dawki 120 mg na dobę. Toksyczność ogólna: przy stopniu 3. wstrzymać do zmniejszenia do stopnia 0–1 lub poziomu wyjściowego w ciągu 3 tygodni, następnie wznowić w dawce zmniejszonej; jeśli stopień 3. nie ustąpi w ciągu 3 tygodni – całkowicie odstawić. Przy stopniu 4. całkowicie przerwać stosowanie. Biegunka: postępowanie wymaga prawidłowego stosowania leków przeciwbiegunkowych, zmiany diety oraz właściwej modyfikacji dawkowania. Przy biegunce stopnia 1.–3. dostosować leczenie przeciwbiegunkowe, zmienić dietę, przyjmować ok. 2 litry płynów, aby zapobiec odwodnieniu; po zmniejszeniu nasilenia do stopnia 0–1 lub wartości wyjściowej można rozważyć wznowienie profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego. Przy biegunce dowolnego stopnia z cechami powikłania, stopnia 2. utrzymującej się ≥5 dni lub stopnia 3. utrzymującej się 2 dni–3 tygodnie – przerwać stosowanie; jeśli nasilenie zmniejszy się do stopnia 0–1 w ciągu ≤1 tygodnia, wznowić w tej samej dawce, a jeśli w czasie dłuższym niż tydzień – w dawce zmniejszonej; jeśli biegunka stopnia 3. utrzymuje się >3 tygodnie, całkowicie przerwać. Przy biegunce stopnia 4. całkowicie przerwać leczenie; również gdy nasilenie powróci do stopnia 2. lub wyższego przy dawce 120 mg na dobę. Cechy powikłania obejmują odwodnienie, gorączkę, niedociśnienie, niewydolność nerek lub neutropenię stopnia 3. lub 4. Hepatotoksyczność: przy stopniu 3. (ALT >5–20× GGN lub bilirubina >3–10× GGN) przerwać do powrotu do stopnia 0–1, ocenić inne przyczyny i wznowić w kolejnej niższej dawce, jeśli nasilenie zmniejszy się do stopnia 0–1 w ciągu 3 tygodni; przy wzroście ALT lub bilirubiny stopnia 3. mimo redukcji jednej dawki – całkowicie przerwać. Jeśli hepatotoksyczność stopnia 3. utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie – odstawić na stałe. Przy stopniu 4. (ALT >20× GGN lub bilirubina >10× GGN) całkowicie przerwać stosowanie i ocenić alternatywne przyczyny. Pominięcie dawki: nie stosować dawki podwójnej; kolejną dawkę przyjąć zgodnie z przyjętym schematem. Grejpfruty i granaty: w trakcie leczenia nie zaleca się spożywania grejpfrutów, granatów ani soku grejpfrutowego lub granatowego. Inhibitory CYP3A4/Pgp: przy niemożności uniknięcia silnego inhibitora CYP3A4/Pgp zmniejszyć dawkę do 40 mg (jedna tabletka) raz na dobę. Przy umiarkowanym inhibitorze CYP3A4/Pgp zmniejszyć do 40 mg raz na dobę, a przy dobrej tolerancji zwiększać do 80 mg przez co najmniej 1 tydzień, następnie do 120 mg przez co najmniej 1 tydzień, do maksymalnej dawki dobowej 160 mg. Wymagane uważne monitorowanie, zwłaszcza wpływu na przewód pokarmowy, w tym biegunki i hepatotoksyczności. Po zakończeniu podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora wznowić dawkę 240 mg. Antagoniści receptora H2 i leki zobojętniające: przy jednoczesnym leczeniu antagonistą receptora H2 neratynib przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po antagoniście H2. Między dawką neratynibu a lekiem zobojętniającym kwas żołądkowy zachować odstęp co najmniej 3 godzin. Zaburzenia czynności nerek: przy nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest wymagana modyfikacja dawki. Nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym dializowanych – nie zaleca się stosowania w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby: przy nasileniu łagodnym do umiarkowanego (Child-Pugh A lub B) nie jest wymagana modyfikacja dawki. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest konieczne; brak danych dla wieku ≥85 lat. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest właściwe we wskazaniu raka piersi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/Pgp: karbamazepiny, fenytoiny, ziela dziurawca zwyczajnego oraz ryfampicyny - ciąża, ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na płód Ostrożnie: - ryzyko biegunki, która może mieć ciężki przebieg i prowadzić do odwodnienia - pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), bardziej narażeni na niewydolność nerek i odwodnienie jako powikłanie biegunki - istotne przewlekłe zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako podstawowym objawem - zaburzenia czynności nerek, z większym ryzykiem odwodnienia przy biegunce - ryzyko hepatotoksyczności z koniecznością kontroli testów wątrobowych - zaburzenia czynności lewej komory serca oraz istotne choroby serca lub czynniki ryzyka kardiologicznego, z monitorowaniem LVEF - objawowe zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, które zmniejszają wchłanianie neratynibu, jest niezalecane - antagoniści receptora H2 oraz leki zobojętniające kwas żołądkowy wymagają modyfikacji sposobu podawania - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i Pgp, niezalecane z powodu zwiększonej ekspozycji na neratynib - jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 i Pgp, mogące obniżać skuteczność neratynibu - spożywanie soku grejpfrutowego lub granatowego, hamującego CYP3A4 i (lub) Pgp - jednoczesne stosowanie substratów Pgp o wąskim indeksie terapeutycznym wchłanianych w przewodzie pokarmowym

Neratynib metabolizowany głównie przez CYP3A4; jest substratem Pgp. Induktory CYP3A4/Pgp: silne induktory znacząco zmniejszają narażenie na neratynib. Skojarzenie z silnymi induktorami CYP3A4/Pgp przeciwwskazane – fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Skojarzenie z umiarkowanymi induktorami niezalecane (ryzyko obniżenia skuteczności) – bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon, deksametazon. Inhibitory CYP3A4/Pgp: silne i umiarkowane inhibitory znacząco zwiększają narażenie na neratynib. Skojarzenie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami niezalecane – silne: atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, lopinawir, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, troleandomycyna, worykonazol, kobicystat; umiarkowane: cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, flukonazol, erytromycyna, fluwoksamina, werapamil. Gdy inhibitora nie da się uniknąć, konieczna korekta dawki. Pokarmy: grejpfruty, granaty oraz sok grejpfrutowy/granatowy mogą zwiększać stężenie neratynibu w osoczu – należy unikać. Leki zwiększające pH żołądka: rozpuszczalność neratynibu in vitro zależy od pH, a leki zwiększające pH soku żołądkowego mogą zmniejszać jego wchłanianie i narażenie ogólnoustrojowe. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol) niezalecane. Względem antagonisty receptora H2 – przyjmowanie co najmniej 2 h przed lub 10 h po nim. Względem leków zobojętniających kwas żołądkowy – odstęp co najmniej 3 h. Loperamid: brak istotnych klinicznie różnic w narażeniu na neratynib u pacjentów przyjmujących loperamid i nieprzyjmujących go. Wpływ neratynibu na inne substancje: Antykoncepcja hormonalna: nie wiadomo, czy neratynib zmniejsza skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zaleca się dodatkowo metodę barierową. Glikoproteina P: neratynib jest inhibitorem transporterów Pgp. W badaniu z digoksyną spowodował wzrost Cmax o 54% i AUC o 32%. Istotne dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym wchłanianych z udziałem Pgp w przewodzie pokarmowym (digoksyna, kolchicyna, dabigatran, fenytoina, statyny, cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus) – konieczne ścisłe monitorowanie. Białko oporności raka piersi (BCRP): neratynib może hamować BCRP w jelitach. Skojarzenie z substratami BCRP może zwiększać narażenie na nie (rozuwastatyna, sulfasalazyna, irynotekan) – wskazane ścisłe monitorowanie.

Najczęstszym i dominującym działaniem niepożądanym jest biegunka o różnym stopniu nasilenia, występująca u zdecydowanej większości leczonych (93,6%); do częstych należą też nudności (42,5%), uczucie zmęczenia (27,3%), wymioty (26,8%), ból brzucha (22,7%), wysypka (15,4%), zmniejszony apetyt (13,7%), ból w górnej części brzucha (13,2%), zapalenie jamy ustnej (11,2%) oraz skurcze mięśni (10,0%). Najczęstszymi działaniami stopnia 3.–4. były biegunka (stopnia 3.: 36,9% i stopnia 4.: 0,2%) oraz wymioty (stopnia 3.: 3,4% i stopnia 4.: 0,1%). Biegunka występowała w pierwszym miesiącu, przy czym 83,6% pacjentów zgłosiło ją w pierwszym tygodniu, a mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynosiła 2 dni. Mediana czasu trwania pojedynczego epizodu biegunki wynosiła 2 dni, niezależnie od stopnia nasilenia; mediana skumulowanego czasu trwania biegunki wynosiła 59 dni, a mediana skumulowanego czasu trwania biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. Biegunka była też najczęściej występującym działaniem niepożądanym, które stanowiło przyczynę przerwania leczenia. Wysypka wystąpiła u 16,7% leczonych, z częstością stopnia 1. i 2. odpowiednio 13,3% i 2,9%, a stopnia 3. u 0,4%. Zaburzenia paznokci wystąpiły u 7,8% leczonych, z częstością stopnia 1. i 2. odpowiednio 6,2% i 1,4%, a stopnia 3. u 0,2%. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, ból w górnej części brzucha i zapalenie jamy ustnej; często wzdęcia, suchość w ustach i dyspepsja. Zapalenie jamy ustnej obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej oraz zapalenie błony śluzowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka; często zaburzenia paznokci, pękanie skóry i suchość skóry. Wysypka obejmuje wysypkę rumieniowatą, pęcherzykową, uogólnioną, ze świądem oraz grudkową, a zaburzenia paznokci – zanokcicę, onycholizę i odbarwienie paznokci. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: często zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszony apetyt, często odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: często omdlenia. Zaburzenia układu oddechowego: często krwawienia z nosa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne: bardzo często uczucie zmęczenia. Badania diagnostyczne: często zmniejszenie masy ciała. Hepatotoksyczność – zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej oraz wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej; niezbyt często wzrost stężenia bilirubiny we krwi. Działania niepożądane związane z wątrobą wynikały przede wszystkim ze wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz fosfatazy zasadowej we krwi. Nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia 3. lub stopnia 4. związanych ze wzrostem stężenia bilirubiny we krwi. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często wzrost stężenia kreatyniny we krwi; niezbyt często niewydolność nerek. Jako ciężkie zgłaszano m.in. biegunkę, wymioty, odwodnienie organizmu, nudności, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, ból brzucha, uczucie zmęczenia oraz zmniejszenie apetytu.

Brak danych o stosowaniu u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach stwierdzono letalne działanie na zarodek i płód oraz nieprawidłowości morfologiczne płodu; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Przeciwwskazany w ciąży, o ile stan kliniczny kobiety nie wymaga leczenia neratynibem. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie terapii – konieczne poinformowanie o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Ponieważ nie wiadomo, czy neratynib zmniejsza skuteczność systemowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, kobiety je stosujące powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Mężczyźni powinni stosować metodę barierową w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy neratynib przenika do mleka ludzkiego, a zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt nie można wykluczyć. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia powinna uwzględniać znaczenie terapii dla matki i korzyści karmienia dla dziecka. Płodność: nie prowadzono badań wpływu na płodność u kobiet ani mężczyzn. W badaniach na szczurach obu płci nie stwierdzono istotnych zmian parametrów płodności przy dawkach do 12 mg/kg/dobę.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zmęczenie, zawroty głowy, odwodnienie oraz omdlenia. Ocena zdolności do czynności wymagających osądu, sprawności motorycznej lub poznawczej powinna uwzględniać aktualny stan kliniczny.

Wchłanianie powolne; po podaniu doustnym szczytowe stężenie w osoczu osiągane po ok. 7 godzinach. Frakcja wchłonięta niska – co najmniej 10%, prawdopodobnie ponad 20%; modelowo całkowita wchłonięta frakcja z jelit ok. 26%. Posiłek zwiększa C max i AUC odpowiednio o ok. 17% i 13%, a posiłek wysokotłuszczowy zwiększa C max i AUC o ok. 100%. Rozpuszczalność zależna od pH; leczenie zwiększające pH w przewodzie pokarmowym może zmniejszać wchłanianie i narażenie ogólnoustrojowe. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza, w tym kowalencyjne z albuminą, >98% niezależnie od stężenia; wiąże się głównie z albuminami i kwaśną alfa-1 glikoproteiną. Wiązanie głównego metabolitu M6 z białkami osocza >99%. Substrat glikoproteiny P (Pgp); nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1*1a i OATP1B3. Metabolizm: głównie w mikrosomach wątrobowych przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez monooksygenazy zawierające flawinę (FMO). Metabolity krążące: N-tlenek pirydyny (M3), N-demetyloneratynib (M6), N-tlenek dimetyloaminy (M7) oraz śladowe ilości hydroksylowego N-tlenku i bis-N-tlenku (M11). Neratynib najbardziej znaczący składnik osocza; żaden z krążących metabolitów nie przekracza 8% całkowitej ekspozycji. Metabolity aktywne – M3, M6, M7 i M11 o mocy podobnej do neratynibu wobec ERBB1, ERBB2 (HER2) i ERBB4; w stanie równowagi neratynib odpowiada za większość aktywności (73%), M6 za 20%, M3 za 6%. Eliminacja: średni pozorny okres półtrwania w osoczu ok. 17 godzin. Wydalanie głównie z kałem – po dawce znakowanej izotopowo 95,5% w kale i 0,96% w moczu. Wydalanie szybkie i kompletne, większość dawki z kałem w ciągu 48 godzin, 96,5% radioaktywności po 8 dniach. W kale dominuje neratynib niezmieniony (62,1% dawki), następnie M6 (19,7%) oraz M2, M3 i M7 (każdy <10%). Zaburzenia czynności nerek: brak badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością nerek i dializowanych; klirens kreatyniny nie tłumaczył zmienności międzyosobniczej, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach nerek. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizowany w znacznym stopniu w wątrobie. W ciężkich zaburzeniach wątroby (Child-Pugh C) klirens zmniejszony o 36%, a narażenie zwiększone ok. 3-krotnie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.