Nirogacestat

Lek przeciwnowotworowy; inne leki przeciwnowotworowe (kod ATC L01XX81); odwracalny, niekompetycyjny inhibitor gamma-sekretazy, blokujący proteolityczną aktywację receptora Notch.

Monoterapia postępujących guzów desmoidalnych u dorosłych wymagających leczenia ogólnoustrojowego.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Zalecana dawka doustna wynosi 150 mg dwa razy na dobę – rano i wieczorem; nie należy przekraczać tej dawki. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Pominięcie dawki: nie przyjmować dawki dodatkowej – kontynuować kolejną zaplanowaną dawką. Modyfikacja dawki w toksyczności: w ciężkich lub zagrażających życiu działaniach niepożądanych przerwać podawanie do ustąpienia reakcji do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego, a leczenie wznawiać wyłącznie w dawce 100 mg dwa razy na dobę i tylko po rozważeniu korzyści oraz ryzyka nawrotu. Nawrót ciężkiego lub zagrażającego życiu działania niepożądanego po wznowieniu w dawce zmniejszonej wymaga trwałego odstawienia. Zmniejszenie do 100 mg dwa razy na dobę (po przerwaniu do stopnia ≤1. lub stanu wyjściowego) w: biegunce stopnia 3. utrzymującej się ≥3 dni mimo maksymalnej terapii; zapaleniu mieszków włosowych stopnia 3.; wysypce plamisto-grudkowej stopnia 3.; zapaleniu gruczołów potowych stopnia 3.; hipofosfatemii stopnia 3. utrzymującej się ≥7 dni mimo maksymalnej terapii zastępczej; hipokaliemii stopnia 3. mimo maksymalnej terapii zastępczej. Zaburzenia wątroby: przy AlAT lub AspAT ≥3 do 5 × GGN przerwać podawanie do zmniejszenia aktywności aminotransferaz. Trwałe odstawienie w: AlAT lub AspAT >5 × GGN; anafilaksji lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku ≥65 lat nie zaleca się dostosowania dawki, choć dane w tej grupie są ograniczone. Brak konieczności dostosowania w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek; nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach nerek. Brak konieczności dostosowania w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby; nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Nie stosować u dzieci od urodzenia do 2 lat ze względu na potencjalne obawy związane ze wzrostem strukturalnym i funkcjonalnym. Sposób podania: doustnie, niezależnie od posiłku. Tabletek nie łamać, nie żuć ani nie kruszyć. Unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji - karmienie piersią Ostrożnie: - biegunka w trakcie leczenia - reakcje skórne, w tym wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie mieszków włosowych i zapalenie gruczołów potowych - toksyczny wpływ na jajniki u kobiet w wieku rozrodczym, z nieprawidłowymi stężeniami hormonów płciowych lub objawami okołomenopauzalnymi - możliwe zaburzenie płodności u kobiet na podstawie badań na zwierzętach - zaburzenia elektrolitowe, w tym hipofosfatemia i hipokaliemia - zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT - nowotwory skóry inne niż czerniak (rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy) - ryzyko uszkodzenia płodu przy podaniu w ciąży - mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, bez wysoce skutecznej antykoncepcji

Metabolizm głównie przez CYP3A4; substrat glikoproteiny P (P-gp). Substancje zwiększające stężenie: silny inhibitor CYP3A4 i P-gp itrakonazol zwiększał Cmax nirogacestatu 2,5-krotnie, a AUC 8,2-krotnie. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również powodują klinicznie istotne zwiększenie ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, doustnym ketokonazolem, itrakonazolem) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną i flukonazolem). Preferowane są leki alternatywne niehamujące CYP3A4 lub hamujące go minimalnie; przy braku alternatywy stosowanie należy przerwać na czas podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4. Grejpfruty i sok grejpfrutowy zawierają inhibitory CYP3A4 i należy ich unikać. Substancje zmniejszające stężenie: umiarkowane i silne induktory CYP3A4 istotnie zmniejszają ekspozycję na nirogacestat i mogą osłabiać skuteczność, dlatego należy unikać silnych induktorów (np. karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego) oraz umiarkowanych induktorów CYP3A (np. efawirenzu i etrawiryny). Gdy leczenie induktorem CYP3A4 jest konieczne, należy wybrać lek o mniejszym potencjale indukującym. Wpływ pH: rozpuszczalność nirogacestatu zależy od pH i jest znacznie zmniejszona przy pH powyżej 6,0. substancje zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej, leki zobojętniające) mogą zmniejszać biodostępność nirogacestatu – nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej i lekami blokującymi receptory H2. Przy nieuniknionym stosowaniu leków zobojętniających zachować odstęp: nirogacestat podać 2 godziny przed lub 2 godziny po leku zobojętniającym. Wpływ na inne leki: nirogacestat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 – wielokrotne dawki 95 mg raz na dobę zwiększały Cmax midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) 1,3-krotnie, a AUC 1,6-krotnie. Nie stosować jednocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, takrolimusem, digitoksyną, warfaryną, karbamazepiną). In vitro nirogacestat może indukować CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6, zmniejszając ekspozycję ich substratów – przy jednoczesnym stosowaniu ocenić skuteczność substratu i w razie potrzeby dostosować jego dawkę. Nie wiadomo, czy nirogacestat osłabia skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo; kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję. Nie wpływa na ekspozycję na dabigatran (substrat P-gp), co wskazuje na brak klinicznie istotnego hamowania P-gp.

Bardzo często: biegunka; nudności; zapalenie jamy ustnej; suchość w jamie ustnej; wysypka; łysienie; zapalenie mieszków włosowych; sucha skóra; świąd; hipofosfatemia; hipokaliemia; ból głowy; zawroty głowy; białkomocz; glikozuria; eozynofilia; zwiększona aktywność AlAT i AspAT; toksyczny wpływ na jajniki; kaszel; zakażenie górnych dróg oddechowych; duszność; krwawienie z nosa; zmęczenie; choroba grypopodobna. Zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie oraz ból jamy ustnej i gardła. Wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, trądzikowe zapalenie skóry, wysypkę rumieniową, świądową i grudkową. Toksyczny wpływ na jajniki obejmuje niewydolność jajników, przedwczesną menopauzę, brak miesiączki, skąpe miesiączki, nieregularne miesiączkowanie, bolesne miesiączkowanie, obfite krwawienia miesiączkowe, suchość sromu i pochwy, uderzenia gorąca, zmniejszone stężenie hormonu antymüllerowskiego (AMH) i zwiększone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH). Często: zapalenie gruczołów potowych; rak podstawnokomórkowy; rak płaskonabłonkowy; zaburzenia kanalików nerkowych; łamliwość kości. Rak płaskonabłonkowy obejmuje raka płaskonabłonkowego skóry i raka płaskonabłonkowego. Złamanie kości obejmuje złamanie stopy, ręki, kości promieniowej, biodra i żebra. W stopniu 3.–4.: bardzo często – biegunka i hipofosfatemia; często – nudności; zapalenie jamy ustnej; wysypka; zapalenie mieszków włosowych; zapalenie gruczołów potowych; hipokaliemia; zwiększona aktywność AlAT i AspAT; zmęczenie. Charakterystyka wybranych działań: zdarzenia biegunki stopnia 3. wystąpiły u 16% pacjentów otrzymujących nirogacestat i u 1% otrzymujących placebo. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia biegunki wynosiła 9 dni (zakres od 2 do 234 dni), a biegunka stopnia ≤ 2. ustąpiła u 74% pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Toksyczny wpływ na jajniki zgłosiło 75% kobiet w wieku rozrodczym otrzymujących nirogacestat, w porównaniu z żadną pacjentką otrzymującą placebo; wystąpiły trzy ciężkie działania niepożądane związane z toksycznym wpływem na jajniki, wszystkie związane z przedwczesną menopauzą, stanowiące 11% wszystkich zgłaszających toksyczny wpływ na jajniki. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 8,9 tygodnia (zakres od 1 dnia do 54 tygodni), a całkowita mediana czasu trwania 18,9 tygodnia (zakres od 11 dni do 215 tygodni). Toksyczny wpływ na jajniki ustąpił u 79% kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia, a po przerwaniu podawania leku ustąpił u wszystkich kobiet, dla których dostępne są dane, z medianą czasu do ustąpienia po odstawieniu wynoszącą 10,9 tygodnia (zakres od 4 do 18 tygodni). Wpływ nirogacestatu na płodność jest nieznany. Zaburzenia elektrolitowe: mediana czasu do pierwszego wystąpienia hipofosfatemii i hipokaliemii wynosiła po 15 dni; hipofosfatemia stopnia 3. i hipokaliemia stopnia 3. wystąpiły u 3% pacjentów otrzymujących nirogacestat, wobec żadnego otrzymującego placebo. Zaburzenia wątroby: mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wynosiła 22 dni; zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. (> 5 × GGN) wystąpiło u 3% leczonych nirogacestatem wobec 1% w grupie placebo. Nowotwory skóry inne niż czerniak: rak płaskonabłonkowy i rak podstawnokomórkowy, zgłaszane częściej niż w grupie placebo. Wpływ na proksymalne kanaliki nerkowe: glikozuria i białkomocz; mediana czasu do wystąpienia wynosiła 85 dni dla glikozurii i 72 dni dla białkomoczu. Opisano zaburzenia czynności kanalików nerkowych ze zwiększonym wydalaniem kwasu moczowego, glukozy i fosforanów z moczem, bez zmiany czynności nerek. Łamliwość kości: wszystkie zgłoszenia złamań kości były nieciężkie i stopnia 1. lub 2.; mediana czasu do pierwszego złamania wynosiła 125 dni (zakres od 1 do 739 dni). Dzieci i młodzież: zaburzenie nasady kości z poszerzeniem nasadowej płytki wzrostowej u pacjentów z otwartymi płytkami wzrostowymi, obejmujące epifizjolizę, złamanie biodra, zaburzenia nasad kości i martwicę kości; dotyczyło pacjentów w wieku od 11 do 12 lat.

Przeciwwskazany w ciąży; na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania podanie kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Przed rozpoczęciem leczenia wymagany ujemny wynik testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym. W razie braku miesiączki w trakcie leczenia należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Zajście w ciążę w trakcie stosowania wymaga przerwania podawania. W badaniu DeFi odnotowano samoistne poronienie u kobiety, która zaszła w ciążę podczas przyjmowania nirogacestatu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 1. tydzień po ostatniej dawce. Nie wiadomo, czy nirogacestat zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo. Zaleca się stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody (np. wkładka wewnątrzmaciczna) lub dwóch uzupełniających się metod, w tym metody barierowej. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 1. tydzień po ostatniej dawce. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny oddawać oocytów podczas leczenia i przez 1. tydzień po ostatniej dawce; mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w tym samym okresie. Laktacja: brak danych o obecności nirogacestatu lub jego metabolitów w mleku ludzkim lub zwierzęcym oraz o wpływie na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią karmienie jest przeciwwskazane podczas leczenia i przez 1. tydzień po ostatniej dawce. Płodność: nie przeprowadzono badań płodności u ludzi, a wpływ na płodność u ludzi nie jest znany. Na podstawie badań na zwierzętach płodność samców i samic może być zaburzona.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe wystąpienie zmęczenia i zawrotów głowy – w razie ich pojawienia się wskazana ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie osiągane po ok. 1,5 h; bezwzględna biodostępność ok. 19,2% (16,2–24,3%). Dystrybucja: stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu ok. 0,5; wiązanie z białkami surowicy ok. 99,6% in vitro; wiąże się z albuminami surowicy oraz α-1-kwaśną glikoproteiną, z większym powinowactwem do α-1-kwaśnej glikoproteiny; pozorna objętość dystrybucji u pacjentów z guzem desmoidalnym ok. 1430 l. Metabolizm: intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4; liczne metabolity o mniejszym znaczeniu wykryto w krążeniu i wydalinach; wiedza o głównych/aktywnych metabolitach in vivo niepełna z powodu ograniczeń w wykrywaniu metabolitów nieoznakowanych radioaktywnie. Eliminacja: po pojedynczej dawce znakowanej radioaktywnie ok. 65% dawki odzyskiwane w ciągu 13 dni – 38% z kałem, 17% z moczem, 10% w wydychanym powietrzu; w postaci niezmienionej w moczu <0,01%, w kale <0,5% dawki. Pozorny końcowy okres półtrwania ok. 23 h; pozorny klirens ogólnoustrojowy po podaniu doustnym ok. 45 l/h. Liniowość: ekspozycja wzrasta z dawką, proporcjonalnie w zakresie 50–150 mg; stan stacjonarny po ok. 7 dniach powtarzanego podawania; współczynnik kumulacji ok. 1,5 u pacjentów z guzem desmoidalnym. Zaburzenia czynności wątroby: umiarkowane zaburzenia (Child-Pugh) nie wpływały na całkowitą ekspozycję (AUC), lecz Cmax zmniejszone o 28%, przy większej objętości dystrybucji i dłuższym okresie półtrwania. Zaburzenia czynności nerek: wpływu nie oceniano w dedykowanym badaniu; w modelu PopPK nie stwierdzono klinicznie istotnego związku między wskaźnikami czynności nerek a farmakokinetyką; nie oceniano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.