Nityzynon

Inhibitor dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu; konkurencyjnie hamuje ten enzym, katalizujący drugi etap metabolizmu tyrozyny. Zablokowanie prawidłowego katabolizmu tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU zapobiega kumulacji szkodliwych metabolitów powstających na dalszych etapach szlaku, poniżej dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. W HT-1: defekt biochemiczny polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu – końcowego enzymu szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała gromadzeniu toksycznych półproduktów – maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu, które w innym przypadku przekształcane są w toksyczne metabolity: bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryn, co prowadzi do nagromadzenia kwasu 5-aminolewulinowego. W AKU: defekt polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej – trzeciego enzymu szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon zapobiega kumulacji szkodliwego kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie wywołuje ochronozę stawów i chrząstki, a przez to rozwój klinicznych cech choroby. Efekty farmakodynamiczne – HT-1: normalizacja metabolizmu porfiryn z prawidłową aktywnością syntazy porfobilinogenu w erytrocytach i prawidłowym poziomem 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenie wydalania bursztynyloacetonu z moczem, wzrost stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększone wydalanie kwasów fenolowych z moczem. U ponad 90% pacjentów wydalanie bursztynyloacetonu z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki bursztynyloaceton nie powinien być wykrywalny w moczu ani osoczu. Efekty farmakodynamiczne – AKU: leczenie zmniejsza kumulację HGA. Wykazano zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% oraz w surowicy o 98,8% po 12 miesiącach leczenia w porównaniu z grupą nieleczoną. Zmniejszenie stężenia HGA skutkuje spowolnieniem ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby.

Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (wszystkie grupy wiekowe) z potwierdzonym rozpoznaniem – w skojarzeniu z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU) u dorosłych.

HT-1: leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. AKU: leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. HT-1: leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu. Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 (dzieci i dorośli): 1 mg/kg masy ciała na dobę, doustnie. Dawkę dostosowuje się indywidualnie dla pacjenta; zalecane podawanie raz na dobę. U dzieci i młodzieży zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak u pacjentów dorosłych. AKU (dorośli): 10 mg raz na dobę. Szczególne populacje: brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podania – droga doustna. Postać i przyjmowanie z posiłkiem różnią się zależnie od postaci: w postaci tabletek można je przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia; tabletki nie nadają się do łamania w celu sporządzania dodatkowych mocy. W postaci kapsułek kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej; w razie rozpoczęcia stosowania z jedzeniem zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania. W postaci zawiesiny doustnej (4 mg/ml): podawana bez rozcieńczenia do ust pacjenta za pomocą strzykawki doustnej; przyjmowanie zaleca się razem z jedzeniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy (postać z laktozą) Ostrożnie: - stężenie tyrozyny w osoczu przekraczające 500 mikromoli/l wymaga wprowadzenia bardziej restrykcyjnej diety ubogiej w tyrozynę i fenyloalaninę - ryzyko odwracalnej trombocytopenii i leukopenii wymagające regularnej kontroli liczby płytek krwi i białych krwinek - zaburzenia oczne wymagające okresowego badania lampą szczelinową - zaburzenia widzenia podczas leczenia wymagające niezwłocznej oceny okulistycznej - podwyższony poziom alfa-fetoproteiny lub guzki wątroby wymagające diagnostyki w kierunku złośliwych nowotworów wątroby - jednoczesne stosowanie leków o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2C9, takich jak warfaryna i fenytoina, wymagające monitorowania i możliwej korekty ich dawek

Metabolizowany in vitro przez CYP3A4 – przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów lub leków indukujących ten izoenzym może być konieczna modyfikacja dawki. Umiarkowany inhibitor CYP2C9 – 2,3-krotne zwiększenie AUC tolbutamidu. Leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych głównie przez CYP2C9. Słaby induktor CYP2E1 – 30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu; słaby inhibitor OAT1 i OAT3, 1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu. Nie hamuje aktywności CYP2D6.

Ze względu na mechanizm działania nityzynon zwiększa stężenie tyrozyny u wszystkich leczonych. Podwyższone stężenie tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi dotyczącymi oka, takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Podwyższone stężenia tyrozyny występują bardzo często. Zaburzenia oka. U pacjentów z HT-1 często: zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt; ból oka często u HT-1, a bardzo często w populacji AKU; keratopatia bardzo często w populacji AKU; zapalenie powiek niezbyt często. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. U pacjentów z HT-1 często: trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia; leukocytoza niezbyt często. W badaniach klinicznych u pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Niezbyt często: złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata; świąd i wysypka niezbyt często u HT-1, a często w populacji AKU. Zakażenia. W populacji AKU często: zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie zmniejsza toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny. Z danych klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa różnił się między podgrupami dzieci i młodzieży ani względem dorosłych.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Przenika przez łożysko u ludzi. Stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. Karmienie piersią podczas przyjmowania nityzynonu jest przeciwwskazane, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu mogą wpływać na wzrok. W razie wpływu na wzrok nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia takiego wpływu.

Metabolizm ograniczony, z udziałem CYP3A4; badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby i enzymach P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Okres półtrwania: po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg/kg mc. u zdrowych ochotników końcowy okres półtrwania (mediana) w osoczu wynosił 54 godziny (39–86 h). W innym badaniu po pojedynczej dawce 10 mg mediana końcowego okresu półtrwania w osoczu wynosiła 59 godzin (41–74 h). W analizie populacyjnej na grupie 207 pacjentów z HT-1 klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg mc./dobę i 52,1 godziny. Wpływ na enzymy i transportery: umiarkowane hamowanie CYP2C9 – 2,3-krotne zwiększenie AUC∞ tolbutamidu (substrat CYP2C9). Słaba indukcja CYP2E1 – około 30% zmniejszenie AUC∞ chlorzoksazonu. Nie hamuje CYP2D6 – brak wpływu na AUC∞ metoprololu. Słabe hamowanie OAT1/OAT3 – 1,7-krotne zwiększenie AUC∞ furosemidu. Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania metabolizmu, w którym pośredniczą CYP1A2, 2C19 lub 3A4, ani indukowania CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania transportu z udziałem P-gp, BCRP ani OCT2, ani – w stężeniach osiąganych klinicznie – transportu z udziałem OATP1B1 i OATP1B3.