Norfloksacyna

Fluorochinolonowy chemioterapeutyk przeciwbakteryjny; grupa: fluorochinolony, kod ATC J01MA06. Właściwości zbliżone do cyprofloksacyny, choć in vitro na ogół mniej aktywny. Mechanizm: hamowanie syntezy bakteryjnego DNA, głównie poprzez zahamowanie aktywności gyrazy DNA (topoizomerazy II). gyraza rozszczepia łańcuch DNA, po czym powstaje kompleks rozszczepionego DNA, chinolonu i gyrazy; kompleks ten uniemożliwia replikację i zmienia przestrzenne ukształtowanie DNA, które traci zdolność pełnienia swoich funkcji, a następnie zostaje rozłożone na mniejsze fragmenty. Działanie przeciwbakteryjne wiąże się bardziej z tworzeniem tych kompleksów niż z samym hamowaniem aktywności gyrazy. Działanie bakteriobójcze: wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Atom fluoru w pozycji 6 zwiększa skuteczność wobec bakterii Gram-ujemnych, natomiast fragment piperazynowy w pozycji 7 warunkuje aktywność wobec rodzaju Pseudomonas. Działa również na mykoplazmy. Nieaktywny wobec Chlamydiaceae, mykoplazm i prątków. Oporność: głównie wynik mutacji genów kodujących bakteryjną gyrazę DNA i topoizomerazę IV; może obejmować także mutacje białek błonowych zmieniające przepuszczalność błon i prowadzące do czynnego usuwania leku z komórki (efflux pumps). Brak oporności krzyżowej z lekami o odmiennej budowie chemicznej (penicyliny, cefalosporyny, tetracykliny, makrolidy, aminoglikozydy, sulfonamidy, 2,4-diaminopirymidyny lub ich połączenia, np. ko-trimoksazol); możliwa jest natomiast oporność krzyżowa z innymi fluorochinolonami. Szczepy oporne na kwas nalidyksowy i kwas pipemidowy pozostają wrażliwe na norfloksacynę.

Fluorochinolon przeciwbakteryjny. Zastosowanie zależne od drogi podania. Doustnie – powikłane zakażenia układu moczowego (z wyjątkiem powikłanego odmiedniczkowego zapalenia nerek); bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego. Niepowikłane ostre zapalenie pęcherza moczowego – tylko wtedy, gdy użycie innych leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych do leczenia tych zakażeń uzna się za niewłaściwe. Miejscowo do oka – zakażenia oka o ciężkim przebiegu (ciężkie zapalenie spojówek, rogówki oraz owrzodzenie rogówki) wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na norfloksacynę.

Przed leczeniem zaleca się w miarę możliwości oznaczenie wrażliwości drobnoustroju wywołującego chorobę, lecz terapię norfloksacyną można rozpocząć jeszcze przed otrzymaniem wyników testu wrażliwości. Podanie doustne (dorośli): niepowikłane ostre zapalenie pęcherza moczowego – 400 mg dwa razy na dobę przez 3 dni; powikłane zakażenia układu moczowego (z wyjątkiem powikłanego odmiedniczkowego zapalenia nerek) – 400 mg dwa razy na dobę przez 7 do 10 dni; bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego – 400 mg dwa razy na dobę do 12 tygodni, przy czym jeżeli w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenie przyniosło odpowiedni efekt terapeutyczny, można zmniejszyć dawkę. Zaburzenia czynności nerek: może być stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min/1,73 m², u których okres półtrwania jest taki sam jak przy klirensie 10–30 ml/min/1,73 m², zalecana dawka wynosi 400 mg raz na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka norfloksacyny nie zmienia się znacząco w porównaniu z osobami młodszymi, z wyjątkiem nieznacznego wydłużenia średniego okresu półtrwania; u chorych z wydolnymi nerkami norfloksacyna jest dobrze tolerowana i nie ma konieczności modyfikacji dawki. Sposób podania doustnego: tabletki połykać, popijając szklanką wody, przynajmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku lub po przyjęciu pokarmu mlecznego. W ciągu 2 godzin od zażycia nie należy przyjmować preparatów wielowitaminowych, suplementów minerałów (np. żelaza, cynku, glinu lub magnezu), leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez lub glin, sukralfatu ani dydanozyny. Podanie miejscowe do oka (do worka spojówkowego): zwykle jedną lub dwie krople do chorego oka (oczu), cztery razy na dobę. Zależnie od ciężkości zakażenia w pierwszym dniu leczenia można zakraplać jedną lub dwie krople co dwie godziny w ciągu dnia. Dzieci i młodzież: nie stosować w okresie wzrostu i rozwoju.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne leki z grupy chinolonów - dzieci i młodzież w okresie wzrostu i rozwoju - ciąża i karmienie piersią - zapalenie ścięgna w wywiadzie i (lub) zerwanie ścięgna związane z podawaniem fluorochinolonu - jednoczesne stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit w przebiegu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego Ostrożnie: - wcześniejsze ciężkie działania niepożądane po chinolonach lub fluorochinolonach – leczenie tylko przy braku alternatyw i po ocenie korzyści do ryzyka - padaczka i inne stany mogące wywoływać drgawki oraz zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego - rozpoznane lub podejrzewane zaburzenia psychiczne, omamy lub dezorientacja - ciężka niewydolność nerek – wymaga rozważenia stosunku ryzyka do korzyści - zaburzenia czynności nerek wymagające zmniejszenia dawki - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, których należy unikać ze względu na zwiększone ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna - dodatni wywiad rodzinny lub rozpoznanie tętniaka i rozwarstwienia aorty albo choroby zastawki serca - jednoczesne leczenie układowymi kortykosteroidami, które może zwiększać ryzyko tętniaka i rozwarstwienia aorty oraz ich pęknięcia - cukrzyca leczona doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub insuliną, z ryzykiem zaburzeń glikemii - miastenia (Myasthenia gravis) z ryzykiem zagrażającej życiu niewydolności mięśni oddechowych - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, utajony lub czynny, z ryzykiem reakcji hemolitycznych - wrodzony zespół długiego odstępu QT - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia) - choroby serca (niewydolność serca, zawał serca, bradykardia) - podeszły wiek i płeć żeńska, jako populacja bardziej wrażliwa na wydłużenie odstępu QT - zespół suchego oka oraz uszkodzenia rogówki przy podaniu miejscowym do oka

Teofilina: równoległe podanie może nadmiernie zwiększać jej stężenie w surowicy i nasilać działania niepożądane; konieczna kontrola stężenia teofiliny i odpowiednie zmniejszenie jej dawki. Cyklosporyna: jednoczesne stosowanie zwiększa stężenie cyklosporyny – należy je kontrolować i odpowiednio dostosować dawkę. Doustne antykoagulanty: warfaryna i jej pochodne – możliwe nasilenie działania przeciwzakrzepowego; wymagana kontrola czasu protrombinowego lub innych badań krzepliwości. Glibenklamid: nasilenie działania hipoglikemizującego pochodnej sulfonylomocznika, z koniecznością kontroli stężenia glukozy we krwi. Kofeina: metabolizm kofeiny jest hamowany, co może opóźniać jej wydalanie i wydłużać okres półtrwania w osoczu; w miarę możliwości należy unikać spożywania środków zawierających kofeinę (np. niektórych leków przeciwbólowych). Zaburzenia wchłaniania norfloksacyny: preparaty wielowitaminowe, suplementy mineralne (żelazo, cynk, glin lub magnez), leki zobojętniające zawierające magnez lub glin, sukralfat oraz dydanozyna zmniejszają wchłanianie i obniżają stężenie w surowicy i moczu – nie stosować jednocześnie ani w ciągu 2 godzin od przyjęcia. Dydanozyny nie należy podawać jednocześnie ani w ciągu dwóch godzin przed lub po norfloksacynie z powodu obniżenia jej stężenia w surowicy i moczu. Mleko i jogurt: płynne produkty mleczne zmniejszają wchłanianie – przyjmować godzinę przed lub dwie godziny po posiłku mlecznym. Nitrofurantoina: przy jednoczesnym stosowaniu działanie obu leków ulega osłabieniu. Ryzyko drgawek: w badaniach na zwierzętach chinolony w skojarzeniu z fenbufenem wywoływały drgawki, dlatego należy unikać jednoczesnego podawania; z NLPZ możliwe zwiększenie ryzyka pobudzenia układu nerwowego i napadów drgawek – wymagana ostrożność. Kortykosteroidy: jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zapalenia lub naderwania ścięgien. Leki wydłużające odstęp QT: ostrożność u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, makrolidy oraz leki przeciwpsychotyczne. Probenecyd: nie wpływa na stężenie norfloksacyny w surowicy, zmniejsza natomiast jej wydalanie z moczem. Mechanizm interakcji metabolicznych: chinolony, w tym norfloksacyna, są inhibitorami CYP1A2, co warunkuje interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten enzym.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Niezbyt często: eozynofilia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, wydłużenie czasu protrombinowego. Rzadko: niedokrwistość hemolityczna, czasami związana z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: reakcje alergiczne (pokrzywka, wysypka, świąd, anafilaksja). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Częstość nieznana: śpiączka hipoglikemiczna. Zaburzenia psychiczne. Rzadko: zmiany nastroju, dezorientacja, lęk, omamy, depresja, nerwowość, drażliwość, euforia, zaburzenia psychiczne i reakcje psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego. Często: ból głowy, zawroty głowy. Niezbyt często: zmęczenie. Rzadko: parestezje, bezsenność, polineuropatia, w tym zespół Guillain-Barré, drgawki. Zaburzenia oka. Niezbyt często: zaburzenia widzenia, zwiększone łzawienie. Przy podaniu do oka bardzo często: miejscowe uczucie pieczenia lub kłucia; rzadko: złogi w rogówce; częstość nieznana: światłowstręt (fotofobia). Zaburzenia ucha i błędnika. Niezbyt często: szum w uszach. Zaburzenia serca. Częstość nieznana: tachykardia, arytmia komorowa i zaburzenia typu torsade de pointes (notowane przeważnie u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT), wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Zaburzenia naczyniowe. Niezbyt często: zapalenie naczyń (wybroczyny i krwotoczne pęcherze lub grudki). U pacjentów przyjmujących fluorochinolony zgłaszano przypadki tętniaka i rozwarstwienia aorty, często powikłane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), a także przypadki niedomykalności zastawek serca. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: bóle brzucha i skurcze, zgaga, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, anoreksja, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Bardzo często: cholestatyczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wysypka. Niezbyt często: reakcje skórne, złuszczające zapalenie skóry, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), pęcherzowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona), nadwrażliwość na światło, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy. Nadwrażliwość na światło obserwowano u pacjentów intensywnie eksponowanych na światło słoneczne lub ultrafioletowe podczas leczenia pochodnymi chinolonu (reakcje fototoksyczne, fotouczulenie z pęcherzami, zaczerwienieniem, obrzękiem i przebarwieniami). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Niezbyt często: zapalenie ścięgien, zapalenie pochewki ścięgnistej, bóle mięśni i (lub) stawów, zapalenie stawów. Rzadko: częściowe lub całkowite zerwanie ścięgien (np. ścięgna Achillesa), szczególnie w połączeniu z innymi szkodliwymi czynnikami, zaostrzenie objawów miastenii. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: krystaluria; niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Kandydoza pochwy. Zaburzenia ogólne. Znużenie. Badania diagnostyczne. Zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy; zwiększona aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zmniejszona wartość hematokrytu. Długotrwałe działania niepożądane klasy. W związku ze stosowaniem chinolonów i fluorochinolonów, w niektórych przypadkach niezależnie od istniejących wcześniej czynników ryzyka, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (utrzymujących się przez miesiące lub lata), zaburzających sprawność i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich działań niepożądanych, obejmujących zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgna, ból stawów, ból kończyn, zaburzenia chodu, neuropatie związane z parestezjami i nerwobólami, zmęczenie, objawy psychiatryczne (w tym zaburzenia snu, lęk, ataki paniki, depresję i myśli samobójcze), zaburzenia pamięci i koncentracji oraz zaburzenia słuchu, wzroku, smaku i węchu.

Ciąża: brak lub tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży; bezpieczeństwo stosowania norfloksacyny w ciąży nie zostało zbadane. W badaniach na zwierzętach norfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, powodowała uszkodzenie tkanki chrzęstnej u niedojrzałych osobników. Po dużych dawkach u ciężarnych samic królików obserwowano toksyczne działanie na płód, wtórne do toksycznego działania na matkę. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego ani mutagennego; u makaków obserwowano wczesne poronienia bez działania teratogennego, przy czym znaczenie tych badań dla ludzi nie jest jasne. Postać doustna: ze względu na te dane nie należy stosować w okresie ciąży. Postać do oczu: z uwagi na brak badań klinicznych stosowanie w ciąży nie jest zalecane i dopuszczalne jest tylko wtedy, gdy w opinii lekarza potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – po podaniu doustnym norfloksacyna jest wydzielana do mleka matki. W odniesieniu do postaci doustnej nie wiadomo, czy norfloksacyna przenika do mleka ludzkiego, dlatego nie należy jej stosować w okresie karmienia piersią. Postać do oczu: z uwagi na brak danych dotyczących wydzielania do mleka po podaniu miejscowym stosowanie w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Płodność: brak danych dotyczących wpływu norfloksacyny na płodność człowieka.

Wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń w ruchu. Możliwe działania niepożądane – ból głowy, zawroty głowy – które mogą zmniejszać zdolność szybkiego reagowania, szczególnie jeśli pacjent pije jednocześnie napoje alkoholowe. Do momentu całkowitego ustąpienia tych objawów pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego niecałkowicie, tj. ok. 30–40% dawki. Maksymalne stężenia w osoczu ok. 1,5 µg/ml po 1–2 h od dawki 400 mg doustnie; pokarm może opóźniać wchłanianie. Stan stacjonarny osiągany w ciągu dwóch dni. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza niewielkie, ok. 15%, co umożliwia dobre i szybkie przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych. Dobra penetracja do tkanek układu moczowo-płciowego. Stężenia w nerkach 3,9–16,2 µg/g, 100–300-krotnie przewyższają stężenia we krwi. Maksymalne stężenia w moczu ok. 100-krotnie większe od MIC90 dla większości drobnoustrojów wywołujących zakażenia układu moczowego. Wysokie stężenia w żółci oraz w wątrobie. Przenika przez łożysko – w tkankach płodu osiąga ok. 10% stężenia w surowicy matki. Metabolizm: metabolizowana jedynie w ograniczonym zakresie, w wątrobie, przy końcowym atomie azotu pierścienia piperazynowego. Ok. 80% wydalane w postaci niezmienionej. Głównym metabolitem jest okso-pochodna; w mniejszych ilościach powstają pochodne amino-, acetylo-, formylo- i 2-aminoetyloaminowe pierścienia chinolonowego. Część metabolitów wykazuje aktywność przeciwbakteryjną. Eliminacja: wydalana z moczem, żółcią i kałem. Okres półtrwania w osoczu 3–4 h. Ok. 30% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 h, dając wysokie stężenia w moczu; najmniejsza rozpuszczalność przy pH moczu 7,5. W ciągu 24 h po dawce 100–800 mg z moczem wydala się 33–39% dawki. Wydalanie nerkowe zachodzi przez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe; probenecyd zmniejsza wydalanie z moczem, choć zwykle nie wpływa na stężenia w osoczu. W żółci wydalane ok. 2–3%. Z kałem odzyskiwane ponad 30% dawki doustnej. Niewydolność nerek: okres półtrwania może się wydłużać – wartości ≥6,5 h przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min na 1,73 m². Zmiany farmakokinetyczne zależą od stopnia niewydolności; mimo wydłużenia czasu osiągania stężeń maksymalnych, okresu półtrwania i czasu wydalania, stężenia w układzie moczowym pozostają wystarczające do skutecznego leczenia zakażeń. Konieczne może być zmniejszenie dawki – w zakażeniach układu moczowego 400 mg raz na dobę u chorych z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min na 1,73 m².