Obekabtagen autoleucel

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwnowotworowa terapia komórkowa i genowa; kod ATC L01XL12. Autologiczna immunoterapia komórkowa; własne limfocyty T pacjenta zmodyfikowane do ekspresji CAR rozpoznającego komórki docelowe CD19 za pomocą mysiej domeny wiążącej CAT13.1E10 (CAT). Połączenie limfocytów T anty-CD19 z ekspresją CAR z komórkami wykazującymi antygen CD19 – m.in. komórkami nowotworowymi i prawidłowymi limfocytami B – powoduje aktywację tych limfocytów i sygnalizację poprzez domenę CD3-zeta. Domena kostymulacyjna 4-1BB nasila proliferację i utrzymywanie się aktywowanych limfocytów T anty-CD19 z ekspresją CAR. Efektem wiązania z CD19 jest aktywność przeciwnowotworowa i niszczenie komórek docelowych z ekspresją CD19. Domena wiążąca CD19 wykazuje dużą szybkość dysocjacji 3,1 × 10³ s⁻¹. Farmakodynamika: szczytowe podwyższenie stężenia cytokin w osoczu występuje w 28. dobie po wlewie i powraca do wartości wyjściowych do 3. miesiąca. Ze względu na mechanizm działania spodziewany jest okres aplazji limfocytów B.

Nawrotowa lub oporna na leczenie (r/r) ostra białaczka limfoblastyczna z prekursorowych komórek B (B‑ALL) u dorosłych od 26. roku życia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - klinicznie istotne aktywne zakażenia ogólnoustrojowe - konieczność podawania dodatkowego tlenu w leczeniu schorzenia pacjenta - istotne obawy dotyczące bezpieczeństwa po chemioterapii limfodeplecyjnej - przeciwwskazania do chemioterapii limfodeplecyjnej Ostrożnie: - wyłącznie do stosowania autologicznego, niedopuszczalne podanie innemu pacjentowi - w ciągu 3 miesięcy od allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych, ze względu na ryzyko nasilenia GvHD - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, częstszego przy dużym obciążeniu nowotworem, mogącego wystąpić do 23 dni po wlewie i zagrażać życiu - ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu lub śmiertelnej neurotoksyczności (ICANS) - jednoczesne stosowanie leków wywołujących depresję ośrodkowego układu nerwowego - ryzyko przedłużających się cytopenii stopnia 3 lub wyższego, w tym małopłytkowości i neutropenii, utrzymujących się przez kilka tygodni - ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń - u pacjentów z obniżoną odpornością ryzyko zakażeń oportunistycznych, rozsianych zakażeń grzybiczych i reaktywacji wirusa - u pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciw limfocytom B ryzyko reaktywacji HBV z piorunującym zapaleniem i niewydolnością wątroby - ryzyko hipogammaglobulinemii zwiększającej podatność na zakażenia - ryzyko limfohistiocytozy hemofagocytarnej i zespołu aktywacji makrofagów - ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych, w tym nowotworów z limfocytów T, także śmiertelnych - ryzyko zespołu rozpadu guza u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworem - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, związanych z zawartością DMSO - czynne zaburzenia OUN lub niewydolność nerek, wątroby, płuc lub serca w wywiadzie zwiększające narażenie na działania niepożądane - aktywny chłoniak OUN z przerzutami do mózgu potwierdzonymi w badaniach obrazowych, z uwagi na ograniczone doświadczenie - choroba bez ekspresji CD19 lub niepotwierdzony status CD19 - zakaz oddawania krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych po leczeniu

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Profilaktyczne podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych przed wlewem może osłabiać działanie substancji, dlatego nie jest zalecane. Natomiast zastosowanie tocilizumabu lub kortykosteroidów w leczeniu CRS i ICANS nie wpływało na szybkość ani zakres ekspansji i trwałości. Szczepionki żywe: nie oceniano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po zakończeniu leczenia. Ze względów ostrożności odradza się szczepienie żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia oraz do czasu odbudowy czynności układu odpornościowego.

Bardzo często: zespół uwalniania cytokin (CRS); zakażenia o nieokreślonym patogenie, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka, ból, nudności, biegunka, ból głowy, zmęczenie oraz krwotok. Ze strony układu krwiotwórczego bardzo często: neutropenia, spadek liczby leukocytów, spadek liczby limfocytów, małopłytkowość i niedokrwistość; a także gorączka neutropeniczna i koagulopatia. Bardzo często również: bakteryjne, wirusowe i grzybicze choroby zakaźne, COVID-19, sepsa; zmniejszenie apetytu; zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), encefalopatia, zawroty głowy; tachykardia; niedociśnienie; kaszel; wymioty, ból brzucha, zaparcia; wysypka; obrzęk; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, hiperferrytynemia, zmniejszenie masy ciała. Encefalopatia obejmuje szerokie spektrum: afazję, zaburzenia poznawcze, stan splątania, obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, dysgrafię, ospałość, zaburzenia pamięci, zmiany stanu psychicznego, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, senność. Często: hipogammaglobulinemia, limfohistiocytoza hemofagocytowa, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi; majaczenie (obejmujące pobudzenie, dezorientację, halucynacje, drażliwość); drżenie; arytmia, niewydolność serca, palpitacje; zapalenie jamy ustnej; dreszcze; reakcja związana z wlewem. Nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3. lub 4.: neutropenia (98,4%), spadek liczby leukocytów (97,6%), spadek liczby limfocytów (95,3%), małopłytkowość (77,2%) i niedokrwistość (65,4%). Zespół uwalniania cytokin: CRS zgłoszono u 68,5% pacjentów, w tym CRS stopnia 3 u 2,4%. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 8 dni po pierwszym wlewie (zakres 1–23 dni), z medianą czasu trwania 5 dni (zakres 1–21 dni). Najczęstszymi objawami CRS były gorączka (68,5%), niedociśnienie (25,2%) i hipoksja (11,8%). U większości chorych CRS wystąpił po pierwszym, ale przed drugim wlewem. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)/zespół aktywacji makrofagów (MAS): mogą wystąpić ciężkie i zagrażające życiu reakcje; HLH/MAS zgłoszono u 1,6% pacjentów, obejmowały one zdarzenia stopnia 3 i 4. ICANS: zgłoszono u 22,8% pacjentów; stopnia ≥ 3 u 7,1%, a stopnia 4 u 1,1%. Najczęstszymi objawami były stan splątania (9,4%) i drżenie (4,7%). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 12 dni (zakres 1–31 dni), z medianą czasu trwania 8 dni (zakres 1–53 dni). Długotrwała cytopenia: cytopenię stopnia ≥ 3 w 1. miesiącu po wlewie obserwowano u 68,5% pacjentów, w tym neutropenię (57,5%) i małopłytkowość (52,0%). W 3. miesiącu po wlewie cytopenię stopnia ≥ 3 stwierdzano u 21,3%, w tym neutropenię (13,4%) i małopłytkowość (13,4%). Zakażenia: wszystkich stopni wystąpiły u 70,9% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub 4. inne niż COVID-19 wystąpiły u 44,9%, w tym o nieokreślonym patogenie (24,4%), bakteryjne (11,0%), posocznica (10,2%), wirusowe (5,5%) i grzybicze (4,7%). Śmiertelne zakażenia nieokreślonym patogenem dotyczyły 0,8% chorych, a śmiertelna posocznica 3,9%. Gorączkę neutropeniczną stopnia ≥ 3 obserwowano u 23,6% pacjentów; może występować jednocześnie z CRS. Hipogammaglobulinemia: zgłaszana u 9,4% pacjentów, w tym 2 przypadki (1,6%) stopnia 3. Wtórne nowotwory złośliwe: możliwy wtórny nowotwór złośliwy wywodzący się z limfocytów T.

Dane dotyczące stosowania obekabtagenu autoleucelu u kobiet w ciąży są ograniczone; nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u zwierząt, które oceniałyby ryzyko uszkodzenia płodu. Nie ustalono, czy substancja przenika do płodu; na podstawie mechanizmu działania, w razie przenikania transdukowanych komórek przez łożysko, możliwa toksyczność dla płodu, w tym limfocytopenia limfocytów B. Z tego względu stosowanie w ciąży nie jest zalecane, a ciężarne należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. U noworodków matek poddanych leczeniu należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin i liczby limfocytów B. Antykoncepcja i płodność: przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zweryfikować status ciąży; stosowanie nie jest zalecane u niestosujących antykoncepcji. Brak wystarczających danych, by określić zalecany czas trwania antykoncepcji po leczeniu. Brak danych klinicznych o wpływie na płodność; w badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka ludzkiego lub jest przenoszona do dziecka karmionego piersią; nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowlęcia, o czym kobiety karmiące piersią należy poinformować.

Istotnie ogranicza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z uwagi na ryzyko zdarzeń neurologicznych, w tym zaburzeń stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, przez co najmniej 8 tygodni po wlewie – lub do czasu ustąpienia zdarzenia neurologicznego według oceny lekarza prowadzącego – należy unout prowadzenia pojazdów oraz obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Kinetyka komórkowa: po wlewie pierwszej dawki u większości pacjentów następuje szybka ekspansja, utrzymująca się po podaniu drugiej dawki do mediany czasu do szczytu (Tmax) w dniu 14 (zakres 2–55 dni). Spadek stężenia CAR T rozpoczyna się wkrótce po 28. dobie, stabilne stężenie osiągane od 6. miesiąca, z maksymalnym utrzymywaniem się obserwowanym po 27,7 miesiąca. Wysoki poziom ekspansji obserwowany niezależnie od statusu odpowiedzi (CR/CRi vs brak CR/CRi). U 84,6% (22/26) pacjentów z utrzymującą się remisją stwierdzono utrzymywanie się CAR T podczas ostatniej oceny laboratoryjnej. Zależność od obciążenia nowotworem: większa ekspansja (Cmax i AUC0–28d) u pacjentów otrzymujących pierwszą dawkę dzieloną 10 × 10⁶ komórek (>20% blastów) niż przy dawce 100 × 10⁶ komórek (≤20% blastów); u pacjentów z dużą ekspansją częstość CRS i ICANS była wyższa, zatem duże obciążenie nowotworem jest głównym czynnikiem ryzyka CRS i ICANS. Populacje specjalne: płeć ani wiek (poniżej 65 lat, od 65 do 74 lat i od 75 do 84 lat) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę (Cmax, AUC0–28d, trwałość). profil farmakokinetyczny porównywalny u pacjentów o niższej i wyższej masie ciała (mediana 75,75 kg; zakres 42,6–230,6 kg). Dane w populacji nienależącej do rasy białej zbyt ograniczone, by wnioskować o wpływie rasy na parametry PK. Zaburzenia narządowe: nie prowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby i nerek.