Octan noretysteronu

Progestagen pochodny 19-nortestosteronu; silny progestagen; należący do pochodnych estrenu (kod ATC G03DC02). Estry noretysteronu – octan i enantan – to progestageny wywodzące się z nortestosteronu, o słabych właściwościach estrogenowych i androgenowych. Efekty androgenne, takie jak trądzik i hirsutyzm, są bardziej prawdopodobne dla pochodnych nortestosteronu, takich jak noretysteron; pochodne te mogą też silniej niekorzystnie wpływać na profil lipidowy surowicy. Działanie na endometrium: pełna przemiana błony śluzowej trzonu macicy z fazy proliferacyjnej do wydzielniczej u kobiet poddanych działaniu estrogenów następuje po doustnej dawce 100–150 mg na cykl; progestagenne działanie noretysteronu na endometrium stanowi podstawę leczenia krwawień na tle zaburzeń czynnościowych oraz endometriozy. Wykazuje stabilizujące działanie na endometrium. Zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych oraz brak jajeczkowania uzyskuje się przy dawce 0,5 mg octanu noretysteronu na dobę. Działanie termogenne: podobnie jak progesteron, noretysteron ma działanie termogenne i wpływa na podstawową temperaturę ciała. Estry: po wstrzyknięciu domięśniowym enantanu noretysteronu maksymalne stężenia noretysteronu w osoczu osiągane są dopiero po kilku dniach. Octan noretysteronu ulega szybkiej hydrolizie do noretysteronu, głównie w tkance jelitowej.

Czynnościowe krwawienia z macicy; endometrioza.

Droga podania doustna; tabletki połykane w całości, popijane niewielką ilością płynu. Krwawienia czynnościowe: 1 tabletka 3 razy na dobę przez 10 dni. Zwykle hamuje to krwawienie z macicy niezwiązane ze zmianami organicznymi w ciągu 1–3 dni, jednak dla zapewnienia skuteczności terapię prowadzi się przez pełne 10 dni. Krwawienie z odstawienia, porównywalne obfitością i czasem trwania z prawidłową miesiączką, występuje w ciągu 2–4 dni po zakończeniu leczenia. Przy niewielkim krwawieniu po wstępnym zatrzymaniu krwawienia terapię kontynuuje się. Zapobieganie nawrotom krwawień czynnościowych (cykle bezowulacyjne): profilaktycznie 1 tabletka 1–2 razy na dobę od 16. do 25. dnia cyklu (1. dzień cyklu = 1. dzień ostatniego krwawienia). Krwawienie z odstawienia występuje w ciągu kilku dni po ostatniej tabletce. Endometrioza: leczenie rozpoczyna się między 1. a 5. dniem cyklu od 1 tabletki 2 razy na dobę. Przy plamieniu dawkę można zwiększyć do 2 tabletek 2 razy na dobę, a po ustąpieniu krwawienia rozważyć powrót do dawki początkowej. Czas leczenia: co najmniej 4–6 miesięcy. Przy niezakłóconym przyjmowaniu owulacja i menstruacja zazwyczaj nie występują. Antykoncepcja: w razie potrzeby zabezpieczenia antykoncepcyjnego stosuje się dodatkowe, niehormonalne (mechaniczne) metody.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża lub podejrzenie ciąży - karmienie piersią - czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowe albo zakrzepowo-zatorowe żył lub tętnic (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego) - czynne lub przebyte incydenty naczyniowo-mózgowe - czynne lub przebyte objawy zwiastunowe zakrzepicy (dławica piersiowa, przemijający atak niedokrwienny mózgu) - obecność poważnego czynnika ryzyka zakrzepicy żył lub tętnic - przebyte migrenowe bóle głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi - cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi - czynna lub przebyta ciężka choroba wątroby (do czasu normalizacji prób czynnościowych wątroby) - czynne lub przebyte łagodne bądź złośliwe nowotwory wątroby - rozpoznane lub podejrzewane nowotwory hormonozależne (narządów płciowych lub piersi) - jednoczesne stosowanie produktów zawierających ombitaswir + parytaprewir + rytonawir i dazabuwir Ostrożnie: - choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie - okres połogu (podwyższone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej) - otyłość (BMI powyżej 30 kg/m2) - długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub poważny uraz - podeszły wiek - dodatni wywiad rodzinny w kierunku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - palenie tytoniu (zwłaszcza u kobiet powyżej 35 lat) - dyslipoproteinemia - nadciśnienie tętnicze - migrena - wady zastawkowe serca - migotanie przedsionków - cukrzyca (konieczna ścisła obserwacja medyczna) - toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego), niedokrwistość sierpowatokrwinkowa - skłonność do ostudy, w tym ostuda ciężarnych w wywiadzie (unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie UV) - zaburzenia depresyjne w wywiadzie - hipertriglicerydemia lub dodatni wywiad rodzinny w tym kierunku (ryzyko zapalenia trzustki) - żółtaczka i (lub) świąd związane z zastojem żółci, kamica żółciowa, porfiria, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą - nawrót żółtaczki cholestatycznej występującej po raz pierwszy w ciąży lub podczas wcześniejszego stosowania hormonów płciowych - dziedziczny obrzęk naczynioruchowy - wrodzona lub nabyta predyspozycja do zakrzepicy (oporność na aktywowane białko C, hiperhomocysteinemia, niedobór antytrombiny III, białka C lub białka S, przeciwciała antyfosfolipidowe)

Leki indukujące enzymy mikrosomalne zwiększają klirens hormonów płciowych, co może prowadzić do zmiany schematu krwawień miesiączkowych i (lub) redukcji działania leczniczego; indukcję enzymów można zaobserwować już po kilku dniach leczenia, maksymalna indukcja jest zwykle osiągana w ciągu kilku tygodni, a po zaprzestaniu leczenia może się utrzymywać przez około 4 tygodnie. Do induktorów zmniejszających skuteczność należą: fenytoina, barbiturany, bozentan, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV – rytonawir, newirapina, efawirenz, prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina oraz produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego. Zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych: równoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy HIV/HCV oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu, co w niektórych przypadkach może mieć znaczenie kliniczne. Inhibitory enzymatyczne: kliniczne znaczenie potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznane, jednak silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4 – azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, worykonazol, flukonazol), werapamil, makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem oraz sok grejpfrutowy – mogą zwiększać stężenie estrogenów lub progestagenów lub obu substancji w osoczu. Wpływ na inne leki: progestageny mogą zakłócać metabolizm innych leków, wskutek czego ich stężenia osoczowe i tkankowe mogą się zwiększać (np. cyklosporyny) lub zmniejszać (np. lamotryginy). Interakcje farmakodynamiczne: jednoczesne stosowanie produktów zawierających ombitaswir + parytaprewir + rytonawir i dazabuwir, niezależnie od podawania rybawiryny, może powodować wzrost aktywności aminotransferazy (AlAT); stosowanie można wznowić po około 2 tygodniach od zakończenia leczenia tymi lekami. Wpływ na badania laboratoryjne: stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych oznaczeń, w tym na biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek nośnikowych osocza (np. globulin wiążących kortykosteroidy), frakcji lipidów/lipoprotein, parametrów metabolizmu węglowodanów oraz krzepliwości i fibrynolizy, choć zmiany na ogół mieszczą się w normie dla poszczególnych badań.

Profil zbliżony do progestagenów jako klasy: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostuda (chloasma), alergiczne wykwity skórne, pokrzywka, depresja, zmiany w obrębie piersi (dyskomfort, sporadycznie ginekomastia), zmiany libido, wypadanie włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączka, ból głowy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz zaburzenia cyklu lub nieregularne krwawienia miesiączkowe. Rzadko reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Możliwe zmiany profilu lipidowego surowicy oraz rzadko zaburzenia prób wątrobowych i żółtaczka. Po podaniu pozajelitowym występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Nasilenie i rodzaj działań niepożądanych zależą od dawki i typu progestagenu; działania androgenowe, takie jak trądzik i hirsutyzm, częściej występują w przypadku pochodnych nortestosteronu, do których należy noretysteron, a pochodne te mogą również silniej niekorzystnie wpływać na lipidy surowicy. Duże dawki progestagenów, stosowane m.in. w leczeniu nowotworów, wiązano również z zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi. Objawy zgłaszane przy stosowaniu doustnym, uporządkowane wg częstości: część działań niepożądanych występuje częściej w pierwszych miesiącach stosowania i ustępuje w trakcie leczenia. Często: ból głowy; nudności; krwawienia z macicy/pochwy, w tym plamienie, oraz skąpe miesiączki (we wskazaniu endometrioza). Niezbyt często: migrena; brak miesiączki (we wskazaniu endometrioza); obrzęk. Rzadko: pokrzywka i wysypka. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości; zaburzenia widzenia; duszność. Wpływ na wątrobę: żółtaczka opisywana u pacjentek z rakiem piersi leczonych dużymi dawkami octanu noretysteronu – miała charakter odwracalny i typ zaporowy. W analizie retrospektywnej stosowanie noretysteronu w celu zapobiegania krwawieniom miesiączkowym w fazie małopłytkowości podczas allogenicznego przeszczepienia szpiku było istotnym czynnikiem ryzyka choroby zarostowej żył wątrobowych.

Stosowanie w ciąży przeciwwskazane. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Brak danych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłaniany z przewodu pokarmowego, z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę; stężenia maksymalne w osoczu po 1–2 h. Octan noretysteronu jako prolek – już podczas wchłaniania i przy pierwszym przejściu przez wątrobę hydrolizowany do noretysteronu (substancji czynnej) i kwasu octowego; hydroliza octanu zachodzi szybko, głównie w tkance jelitowej. Po dawce octanu doustnie stężenie maksymalne noretysteronu ok. 18 ng/ml (po 5 mg octanu) oraz 25 ng/ml (po 10 mg octanu), osiągane po 2 h. Postać domięśniowa estru enantowego: po wstrzyknięciu domięśniowym enantatu stężenia maksymalne noretysteronu w osoczu osiągane dopiero po kilku dniach. Dystrybucja: wiązanie z albuminami i z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG); jedynie ok. 3–4% w surowicy jako wolny steroid, ok. 35% związane z SHBG i ok. 61% z albuminą. Pozorna objętość dystrybucji ok. 4,4 ± 1,3 l/kg. jednoczesne stosowanie estrogenu zwiększa frakcję związaną z SHBG. Metabolizm: metabolizowany głównie przez nasycenie podwójnego wiązania w pierścieniu A i redukcję grupy 3-keto do hydroksylowej, następnie sprzęganie z siarczanami i glukuronianami. Częściowa konwersja do estrogenu: częściowo metabolizowany do etynyloestradiolu – na 1 mg doustnie podanego noretysteronu lub jego octanu powstaje etynyloestradiol równoważny doustnej dawce ok. 4–6 µg. Aktywność doustna wynika z budowy: pochodne 19-nortestosteronu mają dobrą aktywność po podaniu doustnym, ponieważ podstawnik 17-etynylowy spowalnia metabolizm wątrobowy. Okres półtrwania: przebieg dwufazowy – po podaniu doustnym stężenie w surowicy ma charakter dwufazowy, z okresami półtrwania odpowiednio 1–3 h i ok. 5–13 h. Niektóre metabolity eliminowane wolno: okres półtrwania niektórych metabolitów ok. 67 h, przez co podczas długotrwałego codziennego podawania doustnego kumulują się w osoczu. Wydalanie: metabolizm wątrobowy; 50–80% dawki wydalane z moczem, do 40% w kale. głównymi metabolitami są formy zredukowane w pierścieniu A i hydroksylowane oraz sprzężone (glukuroniany, siarczany), wydalane z moczem i kałem w stosunku ok. 7:3. większość metabolitów nerkowych wydalana w ciągu 24 h, okres półtrwania ok. 19 h. Stan stacjonarny: przy podawaniu wielokrotnym dawek dobowych ryzyko kumulacji małe ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania; jednoczesne podanie leków indukujących SHBG (np. etynyloestradiolu) może zwiększać stężenie noretysteronu w surowicy wskutek jego wiązania z SHBG. Eliminacja z pokarmem: wydzielany do mleka; jego stężenie w mleku wynosi ok. 10% stężenia w osoczu matki, niezależnie od drogi podania.