Odewiksybat

Klasa: leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby; kod ATC A05AX05. Mechanizm: odwracalny, silny, selektywny inhibitor transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT). Działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa ich klirens przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką.

Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC) – u pacjentów w wieku od 6 miesięcy. Świąd cholestatyczny u pacjentów z zespołem Alagille'a (ALGS) w wieku od 6 miesięcy.

Podawany doustnie raz na dobę rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Zalecana dawka to 40 μg/kg mc. podawana doustnie raz na dobę rano; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków – dawkowanie właściwe dla PFIC. W ALGS zalecana dawka odewiksybatu to 120 μg/kg mc. podawana doustnie raz na dobę rano; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Dostosowanie dawki. W PFIC: po rozpoczęciu leczenia u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg. U pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia, należy rozważyć inne leczenie. W ALGS: można rozważyć zmniejszenie dawki do 40 μg/kg mc. na dobę, jeśli wystąpią problemy z tolerancją, tj. ciężka lub wymagająca nawodnienia dożylnego biegunka trwająca ≥ 3 dni bez innych stwierdzonych przyczyn. Po rozwiązaniu problemów z tolerancją należy zwiększyć dawkę do 120 μg/kg mc. na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 7 200 μg/kg mc. Dawka dobierana wg masy ciała, za pomocą kapsułek o mocy 200 μg, 400 μg, 600 μg i 1 200 μg. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę. Postać doustna: kapsułki 200 μg i 600 μg można otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub płynu albo połykać w całości; kapsułki 400 μg i 1 200 μg połyka się w całości, ewentualnie po otwarciu wsypuje się ich zawartość do jedzenia lub płynu. Zawartość można podawać w niewielkiej ilości półpłynnego produktu spożywczego lub z użyciem strzykawki doustnej, w płynie odpowiednim do wieku dziecka. Szczególne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek: ze względu na nieznaczne wydalanie odewiksybatu przez nerki, nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie został wystarczająco przebadany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). Ze względu na minimalne wchłanianie modyfikacja dawki nie jest wymagana, jednak może być wskazana dodatkowa kontrola w celu wykrycia działań niepożądanych. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy – dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - choroby lub zabiegi chirurgiczne zaburzające perystaltykę przewodu pokarmowego lub jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, zmniejszające skuteczność działania - PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka BSEP (podtyp BSEP3) – brak reakcji na leczenie - podtypy PFIC inne niż 1 i 2 z powodu ograniczonych danych klinicznych - biegunka mogąca prowadzić do odwodnienia, wymagająca kontroli nawodnienia - uporczywa biegunka wymagająca przerwania lub zaprzestania leczenia - podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny – konieczna ocena czynności wątroby przed i w trakcie leczenia - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) – wskazane częstsze kontrole - ryzyko niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E) i podwyższenia INR – ocena przed włączeniem i leczenie uzupełniające w razie niedoboru

Substrat glikoproteiny P (P-gp); silny inhibitor P-gp itrakonazol zwiększał ekspozycję osoczową na odewiksybat o ok. 50–60%, co nie ma znaczenia klinicznego. Inhibitor CYP3A4/5; bez indukcji enzymów CYP. Zmniejsza AUC doustnego midazolamu (substrat CYP3A4) o 30% oraz ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20% – bez znaczenia klinicznego. Brak badań interakcji z kwasem ursodeoksycholowym i ryfampicyną. Wchłanianie substancji lipofilowych: przy jednoczesnym stosowaniu z doustnym złożonym środkiem antykoncepcyjnym (etynyloestradiol + lewonorgestrel) nie stwierdzono wpływu na AUC lewonorgestrelu, natomiast AUC etynyloestradiolu zmniejszało się o 17%, co nie jest istotne klinicznie. Nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów rozpuszczalnych w tłuszczach. Możliwe zmniejszenie stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach – wskazana kontrola ich stężenia.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka – z częstością 30,6%, natomiast u pacjentów z ALGS 36,5%; w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bez ciężkiego przebiegu. Biegunka, biegunka krwotoczna i luźne stolce trwają krótko, przeważnie ≤5 dni. Zgłaszano konieczność zmniejszenia dawki, przerwania lub zaprzestania leczenia z powodu biegunki, przy czym u nielicznych pacjentów potrzebne było dożylne lub doustne nawodnienie. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka, wymioty oraz ból brzucha (w tym w górnej i dolnej części brzucha); w ALGS wymioty należą do kategorii „często". Wymioty i bóle brzucha mają nasilenie łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagają dostosowania dawki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi oraz zwiększenie aktywności AlAT; często hepatomegalia i zwiększenie aktywności AspAT. W ALGS w kategorii „często" występują: hepatomegalia, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i GGT oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Większość zmian ma nasilenie łagodne do umiarkowanego; notowano przerwanie leczenia z powodu wzrostu wyników testów czynnościowych wątroby. Wzrosty te nie wskazywały na uszkodzenie wątroby wywołane lekiem. Wahania AlAT, AspAT i bilirubiny wiązano także z chorobą podstawową oraz okresowymi współistniejącymi chorobami wirusowymi lub zakaźnymi, dlatego zaleca się kontrolę testów czynnościowych wątroby. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często niedobór witaminy D; często niedobór witaminy E. Ze względu na zmniejszone uwalnianie kwasów żółciowych do jelit i złe wchłanianie występuje ryzyko niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Obniżenie stężenia witamin obserwowano podczas długotrwałego leczenia; większość pacjentów reagowała na odpowiednią suplementację, a zdarzenia te były łagodne i nie prowadziły do przerwania leczenia. U niewielu pacjentów niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach były oporne na suplementację.

Ciąża: dane u ludzi brak lub ograniczone; brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie leczenia powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci – należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność ani reprodukcję.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się w minimalnym stopniu; wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (V/F) skorygowana o masę ciała u dzieci dla schematów 40 i 120 μg/kg mc./dobę wynosi odpowiednio 40,3 i 43,7 l/kg. U pacjentów z ALGS średnia V/F wynosi 1160 l, a średnia geometryczna skorygowana o masę ciała 57,9 l/kg. Metabolizm: w organizmie ludzkim metabolizowany w minimalnym stopniu. Eliminacja: po doustnym podaniu zdrowym dorosłym pojedynczej dawki 3000 μg znakowanego izotopem, średni odzysk wyniósł 82,9% w kale i mniej niż 0,002% w moczu; ponad 97% radioaktywności w kale stanowiła postać niezmieniona. Pozorny klirens znormalizowany względem masy ciała (CL/F) u dzieci przy schematach 40 i 120 μg/kg mc./dobę wynosi odpowiednio 26,4 i 23,0 l/kg/h, a okres półtrwania ok. 2,5 godziny. U pacjentów z ALGS średni CL/F wynosi 212 l/h, okres półtrwania ok. 4,75 godziny, a średnia geometryczna CL/F skorygowana o masę ciała 10,5 l/kg. Liniowość: Cmax i AUC0-t rosną proporcjonalnie do dawki, jednak przy wysokiej zmienności międzyosobniczej sięgającej ok. 40% nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Zależności PK/PD: ze względu na mechanizm i miejsce działania w przewodzie pokarmowym nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Nie ustalono zależności reakcji od dawki w zakresie 10–200 μg/kg mc./dobę ani względem parametrów farmakodynamicznych C4 i FGF19. Szczególne grupy: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki w zależności od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm wątrobowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji. Łagodne zaburzenia (stopień A wg Childa-Pugha) nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (stopień B) CL/F był o 77,0% mniejszy w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami lub bez zaburzeń, a ekspozycja 4- do 9-krotnie większa. AUC po dawce 120 μg/kg mc./dobę wynosiło 1,52–10,4 ng × h/ml przy stopniu A oraz 5,50–74,5 ng × h/ml przy stopniu B wg Childa-Pugha. Mimo niższego CL/F i wyższego V/F przy stopniu B nie obserwowano kumulacji, a profil bezpieczeństwa był porównywalny między grupami. Brak badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: brak danych klinicznych, jednak wpływ powinien być niewielki ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową i brak wydalania z moczem. Badania in vitro: nie hamuje CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, natomiast jest inhibitorem CYP3A4/5. Nie hamuje transporterów P-gp, BCRP, transporterów anionów organicznych (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportera kationów organicznych (OCT2) ani MATE1 lub MATE2-K. Jest substratem transportera wypływu z przewodu pokarmowego P-gp, ale nie jest substratem BCRP.