Odronekstamab

Grupa: leki przeciwnowotworowe; inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek; kod ATC L01FX34. Charakter: przeciwciało dwuswoiste (bsAb) wiążące CD20 – antygen powierzchniowy limfocytów B obecny na prawidłowych i złośliwych limfocytach B – oraz CD3, antygen limfocytów T związany z kompleksem receptora limfocytów T. Mechanizm: jednoczesne związanie obu ramion tworzy synapsę między limfocytem T a komórką z ekspresją CD20, co aktywuje limfocyty T i generuje poliklonalną cytotoksyczną odpowiedź limfocytów T prowadzącą do ukierunkowanej lizy komórek docelowych, w tym złośliwych limfocytów B. Efekt farmakodynamiczny: po podaniu zalecanych dawek mediana krążących limfocytów B zmniejsza się do niewykrywalnych poziomów.

Monoterapia dorosłych. Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak grudkowy (r/r FL) po co najmniej dwóch rzutach leczenia ogólnoustrojowego. Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B (r/r DLBCL) po co najmniej dwóch rzutach leczenia ogólnoustrojowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - aktywne zakażenie Ostrożnie: - ryzyko ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin - reakcje związane z infuzją, klinicznie trudne do odróżnienia od CRS - ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zakażeń - nawracające lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie - gorączka neutropeniczna - toksyczność neurologiczna, w tym ICANS, afazja i encefalopatia o możliwym ciężkim przebiegu - ryzyko zespołu rozpadu guza u chorych z dużym obciążeniem nowotworowym, szybko proliferującymi nowotworami lub zaburzeniami czynności nerek - zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - jednoczesne podawanie żywych i/lub żywych atenuowanych szczepionek - upośledzenie świadomości utrudniające prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Początek terapii wiąże się z przemijającym wzrostem stężenia cytokin, co może hamować aktywność enzymów CYP450. Ryzyko jest największe podczas 1. cyklu leczenia u chorych otrzymujących równocześnie substraty CYP450, szczególnie o wąskim indeksie terapeutycznym (warfaryna, cyklosporyna, teofilina). Po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym wskazane jest monitorowanie terapii.

Najczęstsze: zespół uwalniania cytokin (54%), neutropenia (41%), gorączka (39%), niedokrwistość (38%), małopłytkowość (27%), biegunka (24%) i COVID-19 (22%). Wśród ciężkich (stopień ≥3 wg NCI CTCAE): neutropenia (34%), niedokrwistość (19%), małopłytkowość (13%), limfopenia (12%), zapalenie płuc (10%), leukopenia (9%), COVID-19 (8%), hipokaliemia (6%) i hiperglikemia (5%). Poważne działania niepożądane: zespół uwalniania cytokin (14%), zapalenie płuc (9%), COVID-19 (9%) i gorączka (6%). Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 14%; najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były COVID-19 (2,4%), zapalenie płuc (1,3%) i encefalopatia (0,8%). Zakażenia i zarażenia – bardzo często: zakażenie COVID-19, zapalenie płuc, zakażenie cytomegalowirusem, infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie dróg moczowych, zakażenie wirusem opryszczki; często: infekcja dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, zapalenie zatok, posocznica, bakteriemia. Krew i układ chłonny – bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia; często: gorączka neutropeniczna. Układ immunologiczny – bardzo często: zespół uwalniania cytokin. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często: hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hiponatremia, hipofosfatemia; często: hipomagnezemia, hipoalbuminemia; niezbyt często: zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne – bardzo często: bezsenność; często: zmiany stanu psychicznego. Układ nerwowy – bardzo często: ból głowy; często: neuropatia obwodowa; niezbyt często: afazja, neurotoksyczność, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego. Serce – często: częstoskurcz. Naczynia – bardzo często: niedociśnienie. Układ oddechowy – bardzo często: kaszel, duszność; często: śródmiąższowa choroba płuc. Żołądek i jelita – bardzo często: biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcia, wymioty. Skóra – bardzo często: wysypka. Układ mięśniowo-szkieletowy – bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy. Zaburzenia ogólne – bardzo często: gorączka, zmęczenie, obrzęk. Badania diagnostyczne – bardzo często: podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej; często: podwyższona aktywność gamma-glutamylotransferazy, podwyższone stężenie bilirubiny. Urazy i powikłania po zabiegach – bardzo często: reakcje związane z infuzją. Zespół uwalniania cytokin (CRS): w r/r FL odsetek CRS wynosił 58%, w tym CRS stopnia 1 (47%), CRS stopnia 2 (10%) i CRS stopnia 3 (1,3%); nawracający CRS wystąpił u 32% pacjentów z r/r FL. W r/r DLBCL odsetek CRS wynosił 52%, w tym CRS stopnia 1 (35%), CRS stopnia 2 (16%) i CRS stopnia 3 (0,8%); nawracający CRS wystąpił u 20% pacjentów z r/r DLBCL. W przypadku dalszego podawania częstość występowania i nasilenie CRS zmniejszyły się. Mediana czasu do wystąpienia CRS od zakończenia infuzji we wszystkich dawkach wynosiła 19,8 godziny (zakres: od -3,4 godziny do 9 dni). Przejściowo podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (ALT lub AST >3 × GGN) występowała jednocześnie z CRS u 6,5% pacjentów z CRS. 99% przypadków CRS ustąpiło, a mediana czasu trwania CRS wynosiła 2 dni (zakres: 1 do 10 dni). Hospitalizacje z powodu CRS wystąpiły u 14% pacjentów, a mediana czasu trwania wynosiła 2,0 dni (zakres od 1,0 do 9,0 dni). Ciężkie zakażenia: w r/r FL ciężkie zakażenia wystąpiły u 44%, a zakażenia stopnia 3 u 27% i stopnia 4 u 2,6% pacjentów; zakażenia, które zakończyły się zgonem w ciągu 90 dni od przyjęcia ostatniej dawki, wystąpiły u 8% pacjentów, a z tych zakażeń 62% było spowodowane zakażeniem COVID-19. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami stopnia 3 lub wyższego były COVID-19 (9%), zapalenie płuc (8%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (7%), zakażenie wirusem cytomegalii (3,3%), zakażenie dróg moczowych (2,6%), posocznica (2,6%) i reaktywacja zakażenia wirusem cytomegalii (2,0%). W r/r DLBCL ciężkie zakażenia wystąpiły u 33%, a zakażenia stopnia 3 u 20% i stopnia 4 u 0,9% pacjentów; zakażenia śmiertelne w ciągu 90 dni od przyjęcia ostatniej dawki wystąpiły u 9% pacjentów, a spośród tych zakażeń 42% było spowodowane zakażeniem COVID-19; najczęstszymi ciężkimi zakażeniami stopnia 3 lub wyższego były zapalenie płuc (10%), COVID-19 (6%), zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (3,7%), posocznica (3,2%) i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,7%). Toksyczność neurologiczna: najczęstszymi neurologicznymi działaniami toksycznymi dowolnego stopnia były bóle głowy (13%), zawroty głowy (8%), niepokój (4,3%) i stan splątania (3,5%) oraz encefalopatia (3%); neurologiczne działania niepożądane stopnia 3 lub 4 wystąpiły u 7% pacjentów. Zdarzenie ICANS (stopień 2) zgłoszono u jednego pacjenta (0,3%). Zespół rozpadu guza: odnotowano u 0,5% pacjentów; oba zdarzenia były stopnia 3; wystąpił w dniu 2 i dniu 7, a oba ustąpiły w ciągu 2 dni.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej u zwierząt. Ludzka IgG przenika przez łożysko, dlatego odronextamab może przechodzić od matki do rozwijającego się płodu. Ze względu na mechanizm działania może powodować uszkodzenie płodu, w tym limfocytopenię B, gdy podawany kobiecie w ciąży. Stosowanie niezalecane w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – brak informacji o przenikaniu do mleka ludzkiego, wpływie na karmione niemowlę ani na wytwarzanie mleka. Ludzkie IgG mogą przenikać do mleka. Zaleca się niekarmienie piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce z uwagi na potencjalne ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze oraz na parametry płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (CRS) lub innych działań niepożądanych upośledzających świadomość zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów oraz obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Charakteryzowany u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym z komórek B po podaniu dożylnym w zakresie dawek 0,03–320 mg. W fazie stopniowego zwiększania dawki losy w organizmie zależą od stężenia i czasu; przy dawkach ≥80 mg w leczeniu ciągłym profil w stanie stacjonarnym staje się liniowy i proporcjonalny do dawki. Dystrybucja: średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 9,34 l (CV% 48,5). Metabolizm: przewidywany katabolizm do małych peptydów drogą szlaków katabolicznych. Eliminacja: dwutorowa – liniowy, nienasyceniowy proces kataboliczny oraz nieliniowy, nasyceniowy szlak ukierunkowany, w którym klirens jest większy dla niższych dawek. Po ostatniej dawce 160 mg co 2 tygodnie w stanie stacjonarnym czas do osiągnięcia dolnej granicy oznaczalności (0,00313 mg/l) wynosił 19 tygodni, a do 1% mediany Cmax – 12 tygodni. Po ostatniej dawce 320 mg co 2 tygodnie odpowiednio 24 tygodnie i 16 tygodni. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnych różnic w ekspozycji w zależności od wieku (22–89 lat), płci, rasy, masy ciała, upośledzenia czynności nerek oraz łagodnego do umiarkowanego upośledzenia czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę. Brak klinicznie istotnych różnic w ekspozycji u osób z prawidłową czynnością nerek oraz z zaburzeniami łagodnymi. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic ekspozycji przy zaburzeniach łagodnych (bilirubina całkowita > GGN do 1,5 × GGN lub AST > GGN) oraz umiarkowanych (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 × GGN i dowolne AST). Wpływ ciężkiego upośledzenia (bilirubina całkowita > 3 do 10 × GGN i dowolne AST) na farmakokinetykę pozostaje nieznany.