Okrelizumab

Lek immunosupresyjny, przeciwciało monoklonalne; kod ATC L04AG08. Okrelizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest antygenem powierzchniowym obecnym na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, nieulegającym ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych ani na komórkach plazmatycznych. Mechanizm w stwardnieniu rozsianym: dokładny mechanizm terapeutyczny nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcji limfocytów B z ekspresją CD20. Po związaniu z powierzchnią komórki okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC) i apoptozy. Zachowana zostaje zdolność odnowy limfocytów B oraz wcześniejsza odporność humoralna. Odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T pozostają niezmienione. Farmakodynamika: szybka deplecja limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni od podania, utrzymująca się przez cały okres leczenia. Do oceny liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu.

Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS) u dorosłych – z chorobą aktywną, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Wczesna pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS) u dorosłych – oceniana na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności oraz cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej.

Podanie wyłącznie we wlewie dożylnym, przez oddzielną linię infuzyjną, po uprzednim rozcieńczeniu; niedopuszczalne podanie we wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie. Roztwór do wlewu przygotowuje się przez rozcieńczenie koncentratu w 0,9% roztworze chlorku sodu do końcowego stężenia ok. 1,2 mg/ml. Dorośli. Dawka początkowa 600 mg w dwóch oddzielnych wlewach dożylnych: najpierw 300 mg, a po 2 tygodniach kolejne 300 mg. Dawki kolejne: pojedynczy wlew 600 mg co 6 miesięcy, pierwsza dawka kolejna sześć miesięcy po pierwszym wlewie dawki początkowej. Minimalny odstęp między kolejnymi dawkami 5 miesięcy. Schemat wlewu: dawka początkowa – każdy wlew 300 mg w 250 ml, rozpoczynany z szybkością 30 ml/godz. przez 30 min, zwiększaną o 30 ml/godz. co 30 min do maks. 180 ml/godz., czas podania ok. 2,5 godz. Dawki kolejne 600 mg w 500 ml, w dwóch wariantach: opcja 1 – wlew ok. 3,5 godz., rozpoczynany z szybkością 40 ml/godz. przez 30 min, zwiększaną o 40 ml/godz. co 30 min do maks. 200 ml/godz. Jeśli podczas żadnego z wcześniejszych wlewów nie wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem, kolejne dawki można podać w krótszym, 2-godzinnym wlewie – opcja 2: początkowo 100 ml/godz. przez pierwsze 15 min, następnie 200 ml/godz. przez kolejne 15 min, 250 ml/godz. przez kolejne 30 min i 300 ml/godz. przez pozostałe 60 min; czas podania ok. 2 godz. Premedykacja przed każdym wlewem, zmniejszająca częstość i nasilenie reakcji związanych z wlewem: metyloprednizolon 100 mg (lub odpowiednik) dożylnie ok. 30 min przed każdym wlewem oraz lek antyhistaminowy ok. 30–60 min przed wlewem; dodatkowo można rozważyć lek przeciwgorączkowy (np. paracetamol) ok. 30–60 min przed wlewem. Modyfikacje z powodu reakcji związanych z wlewem. Reakcje zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (np. ostra nadwrażliwość, zespół ostrej niewydolności oddechowej) – natychmiast przerwać wlew, wdrożyć leczenie; wlew zakończyć i nie wznawiać. Reakcje ciężkie (np. duszność) lub zespół objawów (zaczerwienienie twarzy, gorączka, ból gardła) – natychmiast przerwać wlew i zastosować leczenie objawowe; wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów, z szybkością równą połowie szybkości w chwili wystąpienia reakcji. Reakcje łagodne do umiarkowanych (np. ból głowy) – zmniejszyć szybkość wlewu do połowy szybkości w chwili zdarzenia, utrzymać przez ≥30 min, a przy dobrej tolerancji zwiększyć do początkowej szybkości. Modyfikacje te wydłużają całkowity czas wlewu, ale nie zwiększają całkowitej dawki; zmniejszanie dawki nie jest zalecane. Pominięcie dawki: podać jak najszybciej, nie czekając do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Populacje szczególne. Wiek powyżej 55 lat – brak potrzeby dostosowania dawki. Jako przeciwciało monoklonalne usuwane na drodze katabolizmu (rozpad na peptydy i aminokwasy) – dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności nerek nie wydaje się konieczne. Ze względu na eliminację katabolizmem, a nie metabolizmem wątrobowym, dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności wątroby nie wydaje się konieczne. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku 0–18 lat; dane niedostępne. Monitorowanie: w trakcie wlewu oraz przez co najmniej godzinę po jego zakończeniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne, trwające zakażenie - ciężkie obniżenie odporności - znany, aktywny nowotwór złośliwy - czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B potwierdzone dodatnim HBsAg Ostrożnie: - zastoinowa niewydolność serca (klasa III i IV wg NYHA) w wywiadzie - trudności w przełykaniu w postępującej postaci SM ze względu na ryzyko aspiracyjnego zapalenia płuc i ciężkiego zapalenia płuc - dodatni wynik serologiczny w kierunku HBV (nosiciele, HBcAg+) wymagający konsultacji hepatologicznej i monitorowania - znane czynniki ryzyka nowotworu złośliwego lub aktywne monitorowanie ryzyka nawrotu nowotworu - czynniki ryzyka postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, m.in. limfopenia, podeszły wiek, politerapia immunosupresyjna - jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów

Nie oczekuje się interakcji metabolicznych – nie przewiduje się interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących ani transporterów. Leki immunosupresyjne: nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych terapii immunosupresyjnych, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów. Szczepienia: nie badano bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia. Dostępne są dane dotyczące wpływu na odpowiedź na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom, neoantygen KLH oraz szczepionkę przeciwko grypie sezonowej.

Najczęstsze i najistotniejsze: reakcje związane z wlewem (34,3% w RMS, 40,1% w PPMS) oraz zakażenia (58,5% w RMS, 72,2% w PPMS). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, grypa. Często: zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie wirusowe, półpasiec, zapalenie spojówek, zapalenie tkanki łącznej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Często: neutropenia; częstość nieznana: neutropenia o późnym początku (obserwowana po wprowadzeniu produktu do obrotu). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Często: kaszel, nieżyt błony śluzowej nosa. Badania diagnostyczne. Bardzo często: zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi; często: zmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach. Bardzo często: reakcje związane z wlewem. Reakcje związane z wlewem – objawy: świąd, wysypka, pokrzywka, rumień, zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie, gorączka, zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, podrażnienie gardła, ból części ustnej gardła, duszność, obrzęk gardła lub krtani, nudności, częstoskurcz. W badaniach z grupą kontrolną nie obserwowano śmiertelnych reakcji związanych z wlewem. Po wprowadzeniu do obrotu: anafilaksja. W RMS reakcja związana z wlewem była najczęstszym działaniem niepożądanym (34,3% wobec 9,9% przy interferonie beta-1a), z częstością najwyższą podczas podawania dawki 1., we wlewie 1. (27,5%) i malejącą w miarę upływu czasu. W PPMS całkowita częstość reakcji związanych z wlewem wyniosła 40,1% wobec 25,5% w grupie placebo. Zakażenia układu oddechowego – odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab niż w grupach interferonu beta-1a i placebo; głównie łagodne do umiarkowanych (80–90%). W RMS zakażenie górnych dróg oddechowych u 39,9% (vs 33,2% przy interferonie beta-1a), a dolnych dróg oddechowych u 7,5% (vs 5,2%). W PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych u 48,8% (vs 42,7% placebo), a dolnych dróg oddechowych u 9,9% (vs 9,2%). Poważne zakażenia – w PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% (vs 69,9% placebo), a poważne zakażenia u 6,2% (vs 6,7% placebo). Częstość ciężkich zakażeń pozostawała większa u pacjentów z PPMS niż z RMS. Zakażenia wirusem opryszczki – w RMS częstsze niż przy interferonie beta-1a: półpasiec (2,1% vs 1%), opryszczka zwykła (0,7% vs 0,1%), opryszczka jamy ustnej (3% vs 2,2%), opryszczka narządów płciowych (0,1% vs 0%), zakażenie wirusem opryszczki (0,1% vs 0%); wszystkie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., ustępowały po standardowym leczeniu. W PPMS wyższy odsetek opryszczki jamy ustnej (2,7% vs 0,8%). Odchylenia laboratoryjne. Immunoglobuliny: spadek całkowitego stężenia immunoglobulin, wynikający głównie ze spadku miana IgM; zmniejszone stężenie IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) wiązało się ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. Neutrofile – w PPMS zmniejszona liczba neutrofilów u 12,9% (vs 10,0% placebo), neutropenia stopnia 2. lub wyższego u 4,3% (vs 1,3%), neutropenia stopnia 4. u około 1% (vs 0%); większość przypadków przemijająca (jednorazowa) i o nasileniu stopnia 1. Czynniki ryzyka ciężkich zakażeń – w RMS: co najmniej 1 choroba współistniejąca, niedawno przebyty kliniczny rzut choroby, EDSS ≥ 6,0; w PPMS: wskaźnik masy ciała większy niż 25 kg/m², co najmniej 2 choroby współistniejące, EDSS ≥ 6,0.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG), a IgG przenika przez barierę łożyskową. Zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 4 miesiące od ostatniej dawki. W badaniach na zwierzętach: badania toksyczności dla zarodka i płodu nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach. W odniesieniu do ekspozycji płodu: w przypadku innych przeciwciał anty-CD20 zgłaszano u niemowląt kobiet eksponowanych w ciąży przemijające zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenię. Brak danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na okrelizumab, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany. U noworodków i niemowląt, których matki były narażone na okrelizumab w życiu płodowym, należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi. Laktacja: dozwolony – ludzkie IgG przenikają do mleka kobiecego w pierwszych dniach po urodzeniu (okres siary), a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do małych wartości. W badaniach klinicznych małe stężenia okrelizumabu wykrywano w mleku kobiecym, co wskazuje na minimalne przenikanie do mleka. Po 30 dniach od pierwszego wlewu po porodzie okrelizumab był niewykrywalny w surowicy karmionych niemowląt, a stężenie limfocytów B mieściło się w granicach normy. Nie obserwowano wpływu na stan zdrowia, wzrost i rozwój niemowląt karmionych piersią przez leczone matki. Obserwowano prawidłowy wzrost i rozwój karmionych niemowląt do 1 roku życia. Ze względu na prawidłowy poziom komórek B oraz niewykrywalne stężenie okrelizumabu w surowicy niemowląt nie przewiduje się ryzyka związanego ze szczepieniem żywymi lub atenuowanymi szczepionkami niemowląt potencjalnie narażonych przez mleko. Okrelizumab może być stosowany w okresie karmienia piersią, począwszy od kilku dni po porodzie. Płodność: dane przedkliniczne z badań płodności samców i samic małp cynomolgus nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka opisana modelem dwukompartmentowym, z klirensem zależnym od czasu i parametrami typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Podanie wyłącznie we wlewie dożylnym. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego ok. 2,78 l; kompartmentu obwodowego 2,68 l, a klirens międzykompartmentowy 0,294 l/dobę. Metabolizm: nie badano bezpośrednio, ponieważ przeciwciała usuwane są głównie na drodze przemian katabolicznych – rozpadu na peptydy i aminokwasy. Eliminacja: stały klirens ok. 0,17 l/dobę, początkowy klirens zależny od czasu 0,0489 l/dobę, malejący z okresem półtrwania 33 tygodni. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 26 dni. Populacje szczególne: brak badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Nie badano odrębnie u pacjentów w wieku ≥55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań; u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami nie obserwowano zmian farmakokinetyki. Brak danych przy zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich. Zaburzenia czynności wątroby: brak formalnych badań; u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami nie stwierdzono zmian farmakokinetyki. Brak danych przy zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich.