Olezarsen

Grupa: leki modyfikujące lipidy. Koniugat antysensownego oligonukleotydu z triantenową N-acetylogalaktozaminą (GalNAc3), powodujący degradację mRNA apolipoproteiny C3 (apoC-III) – poprzez selektywne wiązanie z mRNA apoC-III i jego rozszczepienie za pośrednictwem rybonukleazy H1 (RNase H1). Efektem jest swoiste zmniejszenie stężenia białka apoC-III w surowicy, a w konsekwencji obniżenie stężenia triglicerydów w osoczu. apoC-III reguluje zarówno metabolizm triglicerydów, jak i klirens wątrobowy chylomikronów oraz innych lipoprotein bogatych w triglicerydy.

Uzupełnienie diety u dorosłych w leczeniu genetycznie potwierdzonego zespołu rodzinnej chylomikronemii (FCS).

Dawka: 80 mg podskórnie raz w miesiącu. Wyłącznie podskórnie – przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego; nie podawać domięśniowo. Miejsca wstrzyknięcia: brzuch lub przednia część uda. Tylna górna część ramienia dopuszczalna, gdy wstrzyknięcie wykonuje pracownik fachowego personelu medycznego lub opiekun. Unikać skóry posiniaczonej, tkliwej, zaczerwienionej lub stwardniałej, blizn, skóry uszkodzonej oraz okolicy pępka. Pominięcie dawki: podać możliwie jak najszybciej, następnie wznowić dawkowanie w odstępach miesięcznych od daty ostatnio podanej dawki. Brak odpowiedzi: u niektórych pacjentów odpowiedź może nie wystąpić po 6 miesiącach – należy wówczas indywidualnie rozważyć przerwanie leczenia. Szczególne grupy: wiek ≥65 lat – bez modyfikacji dawki. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR ≥30 ml/min) – bez modyfikacji. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie badano; stosowanie tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko. Poniżej 18 lat – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości, w tym rozlany rumień i dreszcze; w razie ciężkiej reakcji nadwrażliwości konieczne natychmiastowe przerwanie podawania i wdrożenie odpowiedniego leczenia - ryzyko trombocytopenii, hepatotoksyczności i toksyczności nerkowej właściwe dla klasy oligonukleotydów antysensownych, którego nie można całkowicie wykluczyć - mała liczba płytek krwi u pacjentów z FCS, dla której dostępne są jedynie ograniczone dane

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. W badaniach in vitro olezarsen nie był substratem ani inhibitorem transporterów, nie wchodził w interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza i nie działał jako inhibitor ani induktor enzymów CYP; leki oligonukleotydowe zwykle nie są substratami CYP, dlatego nie oczekuje się interakcji za pośrednictwem transporterów, wiązania z białkami osocza ani enzymów CYP. Dopuszczalne jednoczesne stosowanie z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów, np. statynami i fibratami.

Bardzo często: rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, ból stawów oraz wymioty; rumień w miejscu wstrzyknięcia (17%), ból głowy (16%), ból stawów (15%) i wymioty (10%). Często: nadwrażliwość; mialgia; przebarwienie skóry w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, ból w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia. Nadwrażliwość: obserwowano podczas stosowania olezarsenu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości – ze skurczem oskrzeli, rozlanym rumieniem, obrzękiem twarzy, pokrzywką, dreszczami i bólami mięśni – wystąpiły u 2 pacjentów w badaniach klinicznych; u obu miały ostry przebieg, wymagały leczenia i doprowadziły do przerwania terapii. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: występowały u leczonych z FCS, były przeważnie łagodne i obejmowały rumień (17%), przebarwienie skóry (9%), ból (6%) oraz obrzęk (5%); ustępują samoistnie lub poddają się leczeniu objawowemu.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Laktacja: brak danych dotyczących przenikania olezarsenu/metabolitów do mleka ludzkiego, wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią oraz wpływu na produkcję mleka. Nieskoniugowany oligonukleotyd antysensowny o tej samej sekwencji nukleotydowej, lecz pozbawiony N-acetylogalaktozaminy (GalNAc), wykryto w mleku karmiących myszy w bardzo małych stężeniach. Z uwagi na zazwyczaj słabą biodostępność doustną produktów oligonukleotydowych za mało prawdopodobne uważa się, aby małe stężenia w mleku ludzkim prowadziły do klinicznie istotnych stężeń u karmionych piersią. Nie można jednak wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią bądź przerwaniu/wstrzymaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. U myszy nie stwierdzono szkodliwego wpływu olezarsenu na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wpływ jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym szybko wchłaniany; czas do maksymalnego stężenia w osoczu ok. 2 h. Dystrybucja: głównie do wątroby i kory nerek; wiązanie z białkami osocza >99% in vitro; pozorna centralna objętość dystrybucji 91,9 l, obwodowa 2960 l. Metabolizm: nie jest substratem metabolizmu CYP; metabolizowany przez endo- i egzonukleazy do krótkich fragmentów oligonukleotydów o różnej wielkości. Eliminacja: okres półtrwania w fazie końcowej ok. 4 tygodni. Z moczem w postaci niezmienionej <1% dawki w ciągu 24 h. Kinetyka dawek: wzrost Cmax i AUC nieco większy niż proporcjonalny do dawki po pojedynczych dawkach podskórnych w zakresie 10–120 mg (0,13–1,5-krotność zalecanej dawki) u zdrowych ochotników. Brak kumulacji Cmax i AUC po dawkowaniu raz na 4 tygodnie. Immunogenność: obecność przeciwciał (ADA) nie wpływała na Cmax, ale zwiększała stężenia minimalne (Ctrough). Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę. Analiza populacyjna nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ani farmakodynamice przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (eGFR ≥30 do GGN). Zaburzenia czynności wątroby: nie badano u pacjentów z umiarkowanymi ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Szczególne grupy: masa ciała (45–131 kg), płeć i rasa bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ani na zmniejszenie stężeń apoC-III i triglicerydów w stanie stacjonarnym. Brak ogólnych różnic farmakokinetycznych między dorosłymi a osobami w podeszłym wieku (≥65 lat).