Omaweloksolon

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC N07XX25. Dokładny mechanizm działania terapeutycznego omaweloksolonu w ataksji Friedreicha pozostaje nieznany. Aktywacja Nrf2: omaweloksolon aktywuje szlak jądrowego czynnika transkrypcyjnego pochodzenia erytroidalnego typu 2 (Nrf2) in vitro oraz in vivo u zwierząt i ludzi. Szlak Nrf2 uczestniczy w odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny. W komórkach pacjentów z ataksją Friedreicha stwierdza się obniżone stężenie i aktywność czynnika Nrf2. Mechanizm molekularny: wiąże się z białkiem Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), które reguluje aktywność Nrf2; związanie z Keap1 umożliwia translokację Nrf2 do jądra komórkowego i transkrypcję docelowych genów. W fibroblastach pacjentów z ataksją Friedreicha przywraca stężenie białka Nrf2 i zwiększa jego aktywność. Odwraca też nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów oraz przywraca równowagę oksydoredukcyjną w tych komórkach oraz w neuronach z mysich modeli ataksji Friedreicha.

Ataksja Friedreicha u dorosłych oraz młodzieży od 16 roku życia.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w terapii ataksji Friedreicha. Dorośli: 150 mg raz na dobę (3 kapsułki po 50 mg). Sposób podania: doustnie; na czczo, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Kapsułki połyka się w całości. Alternatywnie zawartość kapsułek można wysypać do 2 łyżek stołowych przecieru jabłkowego i spożyć niezwłocznie, na czczo, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Pominięcie dawki: kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze następnego dnia; nie stosuje się dawki podwójnej. W razie wymiotów nie uzupełnia się zwróconej dawki. Modyfikacja przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4: Silny inhibitor CYP3A4: zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania; jeśli nieuniknione – zmniejszenie dawki do 50 mg raz na dobę z uważną obserwacją pod kątem działań niepożądanych, a w razie ich wystąpienia przerwanie jednoczesnego podawania. Umiarkowany inhibitor CYP3A4: zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania; jeśli nieuniknione – zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę z uważną obserwacją, a w razie działań niepożądanych ponowne zmniejszenie do 50 mg raz na dobę. Podeszły wiek: nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku. Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej (klasa A wg Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest wymagane. W postaci umiarkowanej (klasa B wg Childa-Pugha) dawkę zmniejsza się do 100 mg raz na dobę z uważną obserwacją, a w razie działań niepożądanych rozważa się dalsze zmniejszenie do 50 mg raz na dobę. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) stosowania należy unikać. Zaburzenia czynności nerek: wpływu umiarkowanych ani ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę nie oceniano. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 16 lat nie ustalono; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych, obserwowany zwłaszcza w pierwszych 12 tygodniach leczenia - jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (ryzyko istotnego wzrostu ekspozycji, rozważyć zmniejszenie dawki) - jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (ryzyko zmniejszenia skuteczności) - nieprawidłowości w stężeniach lipidów (wzrost LDL, spadek HDL) - wzrost stężenia BNP - pacjenci niedawno hospitalizowani z powodu retencji płynów spowodowanej kardiomiopatią, cukrzycową chorobą nerek w IV stadium lub innymi przyczynami - przewlekła choroba nerek w stadium IV, zwłaszcza przy wyjściowym BNP >200 pg/ml lub wcześniejszej hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca (ryzyko niewydolności serca z retencji płynów) - zmniejszenie masy ciała (konieczna dodatkowa ocena przy niewyjaśnionej lub istotnej klinicznie redukcji) - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym pokrzywki i wysypki

Substrat CYP3A4; silne i umiarkowane inhibitory oraz induktory CYP3A4 zmieniają jego farmakokinetykę. Inhibitory CYP3A4: itrakonazol (silny inhibitor) zwiększał AUC ok. 4-krotnie, a Cmax ok. 3-krotnie; werapamil – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp – zwiększał AUC 1,24-krotnie i Cmax 1,28-krotnie. Inne silne/umiarkowane inhibitory: klarytromycyna, ketokonazol, cyprofloksacyna, cyklosporyna, flukonazol, fluwoksamina. Gdy nie da się uniknąć skojarzenia z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, wskazane zmniejszenie dawki i obserwacja. Grejpfrut i sok grejpfrutowy działają jak inhibitory CYP3A4 – należy ich unikać. Induktory CYP3A4: efawirenz (umiarkowany induktor) zmniejszał AUC o ok. 49%, a Cmax o ok. 38%. Z uwagi na ryzyko utraty skuteczności należy unikać silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 oraz rozważyć leki alternatywne. Przykłady: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfampicyna, ziele dziurawca, efawirenz. Wpływ na inne leki – słaby induktor enzymów i transporterów. Substraty CYP3A4: AUC midazolamu zmniejszało się o ok. 45%, co świadczy o słabym indukcyjnym działaniu wobec CYP3A4 i możliwości obniżenia ekspozycji na jego substraty. Antykoncepcja hormonalna: możliwe osłabienie skuteczności – należy unikać skojarzenia ze złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (tabletki, plastry, krążki), implantami oraz preparatami zawierającymi wyłącznie progestagen. Substraty CYP2C8: AUC repaglinidu zmniejszało się o ok. 35% (słaba indukcja CYP2C8, możliwe obniżenie ekspozycji na substraty CYP2C8). Substraty BCRP: AUC rozuwastatyny zmniejszało się o ok. 30% (słaba indukcja BCRP, możliwe obniżenie ekspozycji na substraty BCRP).

Bardzo często: wzrost aktywności AlAT oraz ból głowy (37,3% w każdym przypadku); zmniejszenie masy ciała (34,0%); nudności (33,3%); wzrost aktywności AspAT oraz zmęczenie (21,6% w każdym przypadku); biegunka (19,6%); ból jamy ustnej i gardła (17,6%); wymioty (15,7%), ból pleców, skurcze mięśni i grypa (13,7% w każdym przypadku) oraz zmniejszenie łaknienia (11,8%). Bardzo często również nadwrażliwość, w tym pokrzywka i wysypka. Często: zakażenie układu moczowego; hipertriglicerydemia; wzrost stężenia lipoprotein o bardzo małej gęstości; ból w górnej części jamy brzusznej; ból w jamie brzusznej; wzrost aktywności GGT; bolesne miesiączkowanie; wzrost stężenia BNP. Wzrost stężenia BNP oceniano na podstawie ocen laboratoryjnych przy wartościach >200 pg/ml, a zmniejszenie masy ciała na podstawie pomiaru masy ciała w klinice i zmniejszenia masy ciała w trakcie leczenia o ≥5%. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a 75,8% zdarzeń wystąpiło w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Wzrost aktywności aminotransferaz: do przerw w leczeniu z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz doszło u 11,8% pacjentów. Częstość występowania podwyższonego stężenia AlAT lub AspAT ≥3-krotności GGN i ≥5-krotności GGN w trakcie leczenia wynosiła odpowiednio 29,4% i 15,7%. Wzrost aktywności na poziomie ≥3-krotności GGN zasadniczo miał przejściowy i odwracalny charakter, przy czym u 80% z tych pacjentów maksymalne poziomy aktywności wystąpiły w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. U żadnego pacjenta nie stwierdzono równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej do poziomu >1,5 krotności GGN. Wzrost stężenia BNP: średnie stężenia BNP były podwyższone w tygodniu 4. i pozostały zwiększone do tygodnia 48., z maksymalnym średnim zwiększeniem w tygodniu 24. U 3,9% pacjentów podczas leczenia stężenie BNP przekroczyło wartość 200 pg/ml. Nieprawidłowości lipidowe: w tygodniu 48. w grupie otrzymującej produkt Skyclarys średnie stężenie LDL zwiększyło się o około 25 mg/dl, a średnie stężenie HDL zmniejszyło o około 5 mg/dl. Po zakończeniu podawania średnie stężenia LDL i HDL powróciły do wartości wyjściowych. Zmniejszenie masy ciała: obserwowano po tygodniu 24. Średnie zmniejszenie masy ciała względem punktu wyjściowego po 48 tygodniach leczenia wyniosło 1,35 kg.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Skuteczna antykoncepcja wymagana przed rozpoczęciem terapii, w jej trakcie oraz przez 28 dni po zakończeniu. Może osłabiać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych; należy unikać jednoczesnego stosowania ze złożonymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (tabletki, plastry, krążki). Zaleca się alternatywną metodę antykoncepcji (np. wkładka domaciczna niezawierająca hormonów) lub dodatkową metodę niehormonalną (np. prezerwatywy) podczas równoczesnego stosowania i przez 28 dni po zakończeniu. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego; omaweloksolon stwierdzono w mleku samic szczura, co wiązało się z wpływem na potomstwo. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków – nie stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych u ludzi; dane ze zwierząt nie wskazują na negatywny wpływ na płodność samców ani samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zmęczenie w trakcie terapii.

Wchłanianie po podaniu doustnym na czczo, ze szczytowym stężeniem w osoczu po 7–14 godzinach od podania dawki. U pacjentów z ataksją Friedreicha wchłanianie na czczo 2,3-krotnie szybsze niż u zdrowych. Posiłek bogaty w tłuszcze: niewielki, 1,15-krotny wzrost AUC0-inf, ale 4,5-krotny wzrost Cmax względem podania na czczo; zalecane przyjmowanie między posiłkami. Wymieszanie zawartości kapsułki z przecierem jabłkowym: Cmax i AUC0-inf zbliżone do podania nieotwartych kapsułek, a mediana tmax skrócona z ok. 10 do 6 godzin. Nie ustalono bezwzględnej ani względnej dostępności biologicznej. Liniowość: AUC rośnie proporcjonalnie do dawki, natomiast wzrost Cmax mniejszy niż proporcjonalny do dawki (na czczo). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w 97%; średnia pozorna objętość dystrybucji 7361 l (105 l/kg). Zdolność przechodzenia przez błony komórkowe od niskiej do umiarkowanej. Metabolizm: eliminacja w drodze metabolizmu przy udziale CYP3A4, z rozkładem do serii 30 metabolitów (7 zidentyfikowanych i oznaczonych ilościowo). Główne metabolity w osoczu to M22 i M17 (odpowiednio 18,6% i 10,9% całkowitej radioaktywności), pozostałe każdy <10%. Żaden z metabolitów nie wykazuje istotnej aktywności farmakologicznej. Eliminacja: głównie z kałem – odzyskano blisko 92,5% znacznika: 92,4% w kale i 0,1% w moczu; większość (90,7%) w kale w ciągu 96 godzin. Średni pozorny klirens w osoczu 109 l/h, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 58 godzin (32–94 h). Czynniki demograficzne: wiek (16–71 lat), płeć i masa ciała bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę; brak konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności nerek: szacunkowy GFR ≥63 ml/min/1,73 m² nie wpływał istotnie na farmakokinetykę; wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek nieznany. Zaburzenia czynności wątroby: przy nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (klasy B i C wg Childa-Pugha) obniżony klirens i wyższa ekspozycja w osoczu. Umiarkowane: wzrost AUC do 65% i Cmax do 83%; ciężkie: wzrost AUC o 117% względem prawidłowej czynności wątroby, choć dane w ciężkich zaburzeniach są ograniczone. Łagodne (klasa A wg Childa-Pugha): brak zmiany AUC, wzrost Cmax jedynie o 29%.