Orytawancyna

Antybiotyk glikopeptydowy o działaniu ogólnym; kod ATC J01XA05. Działa bakteriobójczo poprzez trzy odrębne mechanizmy. Hamuje biosyntezę ściany komórkowej na etapie transglikozylacji (polimeryzacji) – poprzez wiązanie z grupami peptydowymi prekursorów peptydoglikanu; hamuje biosyntezę ściany komórkowej na etapie tworzenia wiązań poprzecznych (transpeptydacji) – poprzez wiązanie z mostkami peptydowymi w ścianie komórkowej; przerywa ciągłość bakteryjnych błon komórkowych, co prowadzi do depolaryzacji, zwiększenia przepuszczalności błony i gwałtownej śmierci komórki. Zakres działania: bakterie Gram-dodatnie. Bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne na wszystkie glikopeptydy, w tym orytawancynę. Słabsze działanie in vitro wobec Gram-dodatnich rodzajów Lactobacillus, Leuconostoc i Pediococcus, naturalnie opornych na glikopeptydy. Parametr PK/PD najlepiej korelujący ze skutecznością: stosunek pola powierzchni pod krzywą stężenie–czas (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC). Oporność: oporność in vitro obserwowano u szczepów Staphylococcus aureus opornych na wankomycynę; nie są znane przypadki oporności krzyżowej z antybiotykami nieglikopeptydowymi.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy.

Dorosli: 1200 mg w pojedynczej dawce w 1-godzinnym wlewie dożylnym; alternatywnie 1200 mg podane w pojedynczej dawce w 3-godzinnym wlewie dożylnym. Dzieci >3. mż. i młodzież: 15 mg/kg masy ciała w 3-godzinnym wlewie dożylnym (stężenie 1,2 mg/ml). Obliczona dawka wg masy ciała, np. 5 kg → 75 mg; 10 kg → 150 mg; 20 kg → 300 mg; 40 kg → 600 mg. Podeszły wiek (>65 lat): nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek; bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę, należy jednak zachować ostrożność przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Nie jest usuwana z krwi podczas hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według Childa-Pugha). W ciężkich zaburzeniach (klasa C według Childa-Pugha) farmakokinetyki nie badano, jednak nie należy oczekiwać wpływu na ekspozycję na orytawancynę; nie ma konieczności dostosowania dawkowania, choć należy zachować ostrożność przy przepisywaniu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha). Dzieci i młodzież <18 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; brak dostępnych danych. Sposób podania: podanie dożylne. Rekonstytucja i rozcieńczanie zależne od mocy. Dla dawki 1200 mg: rozpuszczenie zawartości fiolki w 40 mL sterylnej wody do wstrzykiwań, następnie dodanie do 250 mL worka z 5% roztworem glukozy (D5W) lub 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu i wykonanie 1-godzinnego wlewu dożylnego. Dla postaci 400 mg: rozpuszczenie zawartości fiolki w 40 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, następnie dodanie do 1000 ml worka z 5% roztworem glukozy (D5W) i wykonanie 3-godzinnego wlewu dożylnego; do rozcieńczania wyłącznie 5% roztwór glukozy (D5W), nie stosować roztworu chlorku sodu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dożylne podawanie heparyny sodowej niefrakcjonowanej przez 120 godzin (5 dni) po podaniu orytawancyny, z powodu możliwego fałszywie wydłużonego APTT Ostrożnie: - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego - nadwrażliwość na glikopeptydy w wywiadzie, z ryzykiem nadwrażliwości krzyżowej i koniecznością uważnego monitorowania w trakcie infuzji i po jej zakończeniu - ryzyko reakcji związanych z infuzją, m.in. nagłego zaczerwienienia skóry górnej części ciała, pokrzywki, świądu i wysypki - zakażenia mieszane z podejrzeniem bakterii Gram-ujemnych i (lub) beztlenowych, wymagające jednoczesnego stosowania odpowiednich leków przeciwbakteryjnych - jednoczesne stosowanie warfaryny, z niewiarygodną kontrolą działania przeciwzakrzepowego do 12 godzin po podaniu - zaburzenie wyników niektórych badań krzepliwości krwi po dawce 1200 mg: APTT do 120 godzin, PT i INR do 12 godzin, ACT do 24 godzin po podaniu - poantybiotykowe i rzekomobłoniaste zapalenie jelit wywołane przez Clostridioides difficile, o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu - ryzyko nadkażenia drobnoustrojami opornymi na leczenie - ryzyko zapalenia kości i szpiku, z koniecznością monitorowania przedmiotowych i podmiotowych objawów po podaniu - możliwość powstania nowych ropni - zaburzenia czynności nerek, z możliwym zmniejszeniem klirensu solubilizatora HPβCD wydalanego z moczem

Substraty CYP450: orytawancyna jest nieswoistym słabym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19 oraz słabym induktorem CYP3A4 i CYP2D6 kilku izoform CYP. Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami o wąskim zakresie terapeutycznym metabolizowanymi głównie przez jeden z tych enzymów, gdyż ich stężenie może wzrastać (substraty CYP2C9) lub maleć (substraty CYP2D6). Zalecane uważne monitorowanie objawów toksyczności lub braku skuteczności takich leków. Warfaryna: należy monitorować objawy krwawienia przy jednoczesnym podawaniu orytawancyny i warfaryny. Mimo to w badaniu oceniającym farmakokinetykę S-warfaryny po pojedynczej dawce 25 mg w monoterapii lub podawanej równocześnie z orytawancyną w dawce 1200 mg bądź 24 lub 72 godziny po jej podaniu nie wykazano wpływu orytawancyny na AUC ani Cmax S-warfaryny. Testy laboratoryjne krzepnięcia: orytawancyna wiąże fosfolipidowe czynniki, które w powszechnie stosowanych laboratoryjnych badaniach krzepliwości aktywują koagulację, uniemożliwiając ich działanie. W stężeniach osiąganych po dawce 1200 mg może fałszywie zawyżać wyniki niektórych badań laboratoryjnych.

Do najczęściej zgłaszanych (≥5%) należą nudności, reakcje nadwrażliwości, reakcje związane z infuzją oraz ból głowy. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie tkanki łącznej (1,1%). Głównymi przyczynami przerwania leczenia były zapalenie tkanki łącznej (0,4%) i zapalenie kości i szpiku (0,3%). U pacjentek płci żeńskiej działania niepożądane zgłaszano częściej niż u pacjentów płci męskiej. Profil działań niepożądanych ustalono na podstawie łącznych danych z III fazy badań klinicznych nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) pojedynczą dawką orytawancyny. Zakażenia: często – zapalenie tkanki łącznej, ropień (na kończynie i podskórny); niezbyt często – zapalenie kości i szpiku. Krew i układ chłonny: często – niedokrwistość; niezbyt często – eozynofilia, małopłytkowość. Układ immunologiczny: niezbyt często – nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna; z częstością nieznaną – wstrząs anafilaktyczny. Metabolizm: niezbyt często – hipoglikemia, hiperurykemia. Układ nerwowy: często – ból głowy, zawroty głowy; rzadko – drżenie. Serce: często – tachykardia. Układ oddechowy: niezbyt często – skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność; rzadko – niedotlenienie. Przewód pokarmowy: często – nudności, wymioty, biegunka, zaparcie; niezbyt często – ból brzucha. Wątroba i drogi żółciowe: często – nieprawidłowy wynik testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginianowej); niezbyt często – podwyższony poziom bilirubiny we krwi. Skóra i tkanka podskórna: często – pokrzywka, wysypka, świąd; niezbyt często – leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, nagłe zaczerwienienie. Układ mięśniowo-szkieletowy: często – mialgia; niezbyt często – zapalenie pochewki ścięgna; rzadko – ból pleców, ból szyi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często – reakcje w miejscu podania; niezbyt często – ból w klatce piersiowej, gorączka; rzadko – dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze. Reakcje w miejscu podania obejmują zapalenie żył w miejscu podania, rumień w miejscu podania, wynaczynienie, stwardnienie, świąd, wysypkę, obrzęki obwodowe. Część objawów (drżenie, duszność, niedotlenienie, ból brzucha, ból pleców i szyi, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze) może być związana z infuzją. U dzieci i młodzieży ocenę oparto na danych z jednego badania, w którym produkt leczniczy otrzymało 38 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 18 lat z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych 38 pacjentów był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych. Dodatkowo u nie więcej niż 1 pacjenta pediatrycznego stwierdzono drażliwość, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (przemijające, bezobjawowe i niezwiązane z innymi nieprawidłowościami w zapisie EKG) oraz zapalenie okrężnicy Clostridioides difficile.

Ciąża: brak lub ograniczone dane u ludzi (mniej niż 300 ciąż); w badaniach na zwierzętach bez bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zapobiegawczo zaleca się unikanie stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga leczenia orytawancyną. Laktacja: ograniczone – wg danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych u zwierząt orytawancyna przenika do mleka. Nieznane przenikanie orytawancyny i (lub) metabolitów do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo o rezygnacji z leczenia po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z terapii dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nawet w największych dawkach bez szkodliwego wpływu na płodność; brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek do 1200 mg. Orytawancyna w dawce do 1200 mg wykazuje farmakokinetykę liniową. Po pojedynczej dawce 1200 mg u pacjentów z ABSSSI średnie Cmax i AUC0-72 wynosiły odpowiednio 112 (±34,5) μg/ml i 1470 (±582) μg·h/ml. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ludzkiego w około 85%. Średnia całkowita objętość dystrybucji ok. 87,6 l, co oznacza szeroką dystrybucję do tkanek organizmu. Penetracja do tkanek: po pojedynczej dawce 800 mg stężenie (AUC0-24) w płynie w pęcherzach skórnych stanowiło 20% stężenia w osoczu. Metabolizm: nie stwierdzono metabolitów w osoczu u psów ani w żółci u szczurów; badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątrobowymi wykazały, że orytawancyna nie jest metabolizowana. Eliminacja powolna, w postaci niezmienionej. U ludzi mniej niż 1% dawki odzyskano w postaci niezmienionej z kału i mniej niż 5% z moczu po dwóch tygodniach zbierania, co wskazuje na powolne wydalanie w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu 245 godzin. Średni całkowity klirens ok. 0,445 l/h. Zaburzenia czynności nerek: zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na orytawancynę. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wydać zalecenia co do dostosowania dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby; farmakokinetyki nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Pozostałe grupy: płeć, wiek, masa ciała i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję i nie wymagają dostosowania dawki. Klirens zwiększa się wraz ze wzrostem, jednak dostosowanie dawki w zależności od wzrostu nie jest konieczne.